ANEXĂ din 14 ianuarie 2021

Notă …

Conţinută de ORDINUL nr. 14 din 14 ianuarie 2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 51 din 18 ianuarie 2021.

ANEXA MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI

la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008

fizice

persoanelor

1. După poziţia 305 se introduc 13 noi poziţii, poziţile 306- 318, cu următorul cuprins:

   "NR. ANEXĂ		COD PROTOCOL	TIP	DENUMIRE
   1.	306	A16AB03	DCI	AGALSIDASUM ALFA
   2.	307	B01AX07	DCI	CAPLACIZUMABUM
   3.	308	L01XE50	DCI	ABEMACICLIBUM
   4.	309	L01XX19	DCI	IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL)
   5.	310	L01XC28	DCI	DURVALUMABUM
   6.	311	N07XX12	DCI	PATISIRANUM
   7.	312	L01XC11-17	DCI	DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB
   8.	313	C10BA05	DCI	COMBINAŢII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM)
   9.	314	C10BX13	DCI	COMBINAŢII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM)
   10.	315	A04AA55	DCI	COMBINAŢII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)"
   11.	316	J01XB01	DCI	COLISTIMETAT DE SODIU
   12.	317	D11AH05	DCI	DUPILUMABUM
   13.	318	A10BD15	DCI	COMBINAŢII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)

   informarii

   exclusiv

   Destinat

2. În tabel, poziţiile 63, 87, 104, 105, 106, 108, 232 şi 263, se modifică şi va avea următorul cuprins:

   "NR. ANEXĂ		COD PROTOCOL	TIP	DENUMIRE
   1.	63	H006C	DCI	TUMORI NEUROENDOCRINE – TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ
   2.	87	L014C	DCI	RITUXIMABUM (original si biosimilar)
   3.	104	L039M	DCI	ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ – AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1, TOCILIZUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1
   4.	105	L040M	DCI	ARTROPATIA PSORIAZICĂ – AGENŢI BIOLOGICI ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL SI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1
   5.	106	L041M	DCI	SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ – AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1
   6.	108	L043M	DCI	POLIARTRITA REUMATOIDĂ – AGENŢI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),

   				ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVE SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1
   ….
   7.	232	L01XE23-25	DCI	DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM
   8.	263	L04AA26	DCI	LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC – AGENŢI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**

   fizice

   persoanelor

   informarii

   exclusiv

   Destinat

3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (A002C): DCI PALONOSETRONUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 2 cod (A002C): DCI PALONOSETRONUM

   1. Definiţia afecţiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greaţă şi vărsătură asociate chimioterapiei înalt şi moderat emetogene

      fizice

   2. Stadializarea afecţiunii: EMESIS-UL

      • Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)

      • Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)

      • Cu debut tardiv (apărut între 24 h şi 120 h postchimioterapie)

        persoanelor

   3. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

      • vârsta: peste 18 ani

      • tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt şi moderat emetogene

   4. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

      • doza: administrare unică – o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei sau

        informarii

      • Se administrează oral 500 micrograme de palonosetron cu aproximativ o oră înainte de începerea chimioterapiei.

      • nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor

      • studiile clinice au demonstrat siguranţa utilizării până la 9 cicluri de chimioterapie

   5. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)

      • parametrii clinici:

        exclusiv

        • răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă)

        • control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară)

        • fără greaţă (conform Scala Likert)

      • parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG.

        Destinat

      • periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite

   6. Criterii de excludere din tratament:

      • Reacţii adverse severe

      • Comorbidităţi – nu este cazul

      • Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţie antiemetică la pacienţii care prezintă emeza refractară la tratament şi necesită medicaţie de urgenţă

      • Non-compliant – nu se aplică

   7. Reluare tratament (condiţii) – NA

   8. Prescriptori: Medici din specialităţile oncologie medicală şi oncologie hematologică"

4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETA se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETA

1. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ

   fizice

   1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:

      • Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 – 5);

      • Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă;

        persoanelor

      • Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;

      • Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;

      • ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij

      • Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;

      • Cutanate: angiokeratoame;

        informarii

      • Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vasculare retininene;

      • Osoase: osteopenie, osteoporoză.

   2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:

      • subiecţi de sex masculin: nivel scăzut al activităţii a-galactozidazei A în plasmă şi leucocite.

        exclusiv

      • subiecţi de sex feminin: nivel scăzut al activităţii a-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi/sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică a-galactozidaza A.

        Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substituţie enzimatică pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry.

   3. Indicaţiile terapiei de substituţie enzimatică în boala Fabry (anexa 1):

      • bărbaţi (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry;

        Destinat

      • băieţi: în prezenţa de manifestări semnificative*) sau la asimptomatici, după vârsta de 10 – 13 ani;

      • subiecţi de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezenţa de manifestări semnificative*) sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ.

        IIIIIIIIIIIII

        *) manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convenţional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.

   4. Obiectivele terapiei de substituţie enzimatică: ameliorarea simptomatologiei şi prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry (anexa 1, anexa 2).

2. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT PRIN SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ LA PACIENŢII CU BOALĂ FABRY

   Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depăşească 15 mg agalsidasum beta/oră.

   Durata tratamentului de substituţie enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.

   Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza beta, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum alfa conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.

   fizice

   Pacienţii care prezinta o mutatie sensibilă (""amenable mutation") si care au fost trataţi cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.

   persoanelor

   Pacienţii care prezinta o mutatie sensibilă (""amenable mutation") si care au fost trataţi cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutaţi pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinta medicului sau pacientului pentru terapie orala.

3. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ

   informarii

   (anexa 1, anexa 2)

   1. Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică

   2. Reacţii adverse severe la medicament

      exclusiv

      Destinat

4. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ

   Evaluare	Obiective, criterii şi mijloace	Periodicitatea evaluării, Recomandări
   Generală	Date demografice Activitatea enzimatică Genotip Anamneza şi ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime) Pedigree-ul clinic	iniţial iniţial iniţial iniţial, la fiecare 6 luni*) iniţial, actualizat la fiecare 6 luni
   Renală	Creatinină, uree serică Proteinurie/24 ore său raport proteinurie/creatininurie din probă random Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic) Dializă, transplant (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
   Cardiovasculară	Tensiunea arterială ECG, echocardiografie Monitorizare Holter, coronarografie Aritmii (da/nu) Angor (da/nu) Infarct miocardic (da/nu) Insuficienţă cardiacă congestivă (da/nu) Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 24 luni la pacienţi < 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienţi > 35 ani*) Suspiciune aritmii, respectiv, angor Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
   Neurologică	Respiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) Toleranţa la căldură/frig Durere cronică/acută (da/nu), tratament Depresie (da/nu) Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 24 – 36 luni*)
   ORL	Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma	Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 24 – 36 luni*)

   Gastroenterologică	Dureri abdominale, diaree (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni
   Dermatologică	Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)	Iniţial, la fiecare 6 luni
   Respiratorie	Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică (da/nu) Fumat (da/nu) Spirometrie	Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 6 luni iniţial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24 – 36 luni
   Oftalmologică	Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic	iniţial, anual dacă există tortuozităţi ale vaselor retiniene
   Alte teste de laborator	Profil lipidic Profil trombofilie (proteină C, proteina S, antitrombina III, etc.)	iniţial, anual iniţial, dacă este accesibil
   Teste de laborator specializate	GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- agalsidasum beta	Iniţial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la iniţierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
   Durere/calitatea vieţii	Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii)	Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 6 luni*) Iniţial, la fiecare 6 luni*)
   Efecte adverse ale terapiei		Monitorizare continuă

   fizice

   persoanelor

   Notă

   *) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare.

   informarii

5. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ FABRY CE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ se face conform

   criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.

   exclusiv

   Destinat

6. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ŞI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY

   Domeniu de patologie	Manifestări	Tratament adjuvant şi profilactic
   Renală	Proteinurie Uremie	Inhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptorilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
   Cardiovasculară	Hipertensiune arterială Hiperlipidemie Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative Insuficienţă cardiacă severă	Inhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncţiei endoteliale şi a vasospasmului; Statine; Cardiostimulare permanentă; PTCA sau by-pass aortocoronarian; Transplant cardiac;
   Neurologică	Crize dureroase şi acroparestezii Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Depresie, anxietate, abuz de medicamente	Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin; Aspirină 80 mg/zi la bărbaţi > 30 ani şi femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat. Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
   ORL	Vertij Hipoacuzie Surditate	Trimetobenzamidă, proclorperazină; Protezare auditivă; Implant cohlear;
   Dermatologică	Angiokeratoame	Terapie cu laser;
   Respiratorie		Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
   Gastrointestinală	Stază gastrică	Mese mici, fracţionate; metoclopramid

7. PRESCRIPTORI

   Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie.

   Anexa Nr. 1

   REFERAT DE JUSTIFICARE

   În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry

   fizice

   – BOALA FABRY –

   FO nr. Aflat în evidenţă din ….. Număr dosar/

   Pacient

   persoanelor

   Nume ………………………………………… Prenume ……………………………………..

   Data naşterii ………………………………… CNP ………………………..

   Adresa ………………………………………………………….. Telefon …………………..

   Casa de Asigurări de Sănătate …………………………………………

   Medic curant

   Nume ……………………………….. Prenume ………………………………….. CNP ………………………………

   Parafa şi semnătura ………………. Specialitatea ………………………..

   informarii

   Unitatea sanitară …………………..

   1. Solicitare:

      Iniţială: Da Nu

      În continuare: Da Nu

      Doza de agalzidază beta recomandată ……………………..

   2. Date clinice

      Talia (cm) Greutatea (Kg)

      exclusiv

      Data debutului clinic …………….. Data confirmării diagnosticului ……. Metoda de diagnostic utilizată:

      • determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare – valori …………./(valori de referinţă ale laboratorului )

        Se anexează în copie buletinul de analiză)

        Destinat

      • Analiza ADN: mutaţia identificată ………….. Se anexează în copie buletinul de analiză)

   3. Evaluarea renală

Data …………………..

Creatinina serică ………. Uree serică …………….

Proteinurie …………….

Creatininurie ………….. Clearance creatininic ……

Tensiunea arterială ……..

Data …………………..

fizice

persoanelor

Data …………………..

Data …………………..

informarii

Data …………………..

exclusiv

1. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) …………………….

2. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) ……………………..

   ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

3. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul respectiv

   ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

   ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

   Destinat

   ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

4. Tratamentul recomandat în boala Fabry:

   Agalzidază beta

   Doza recomandată: 1 mg/kg corp, la fiecare 2 săptămâni Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni

   Nr. total de flacoane AGALZIDAZA BETA a 35 mgpentru perioada recomandată.

5. Alte observaţii referitoare la tratament

………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

Semnătura şi parafa medicului curant

Anexa Nr. 2

CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT

Subsemnatul ……………………………………………………………………….., CNP ,

domiciliat în , telefon

fizice

……………………….. suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de

. , am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi

complicaţiile posibile ale bolii.

persoanelor

Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare.

De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament.

Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta şi măsurile adjuvante şi profilactice.

informarii

Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta.

Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, precum şi cu condiţionările aferente menţionate mai sus.

Nume prenume pacient, Semnătura,

Nume prenume medic curant, Semnătura,

exclusiv

Destinat

Data "

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12 cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART

1. Definiţie

   fizice

   Insulina aspart este un analog de insulină cu acţiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. Se prezintă sub două variante, insulina aspart şi insulina aspart cu acţiune rapidă- insulină aspart cu adăugarea de nicotinamidă (vitamina B3).

   persoanelor

2. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart

   Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an si peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina aspart poate fi utilizată si în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu insulina aspart. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.

3. Doze şi mod de administrare:

   informarii

   exclusiv

   Doza de insulina aspart este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. În mod obişnuit, necesarul individual de insulină pentru adulţi şi copii este de 0,5 – 1,0 U/kg şi zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50 – 70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de insulina aspart, iar restul de o insulină cu acţiune intermediară sau prelungită. Insulina aspart are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina asparttrebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrat imediat după masă.

   Destinat

   Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10 – 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3 – 5 ore. Insulina aspart cu acţiune rapidă are un debut al acţiunii cu 5 minute mai devreme şi durata până la rata maximă de perfuzie a glucozei cu 11 minute mai scurt în comparaţie cu insulina aspart. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspartpoate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.

   De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.

4. Monitorizarea tratamentului

   În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

   Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart.

5. Contraindicaţii

   Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

6. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

   Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino- dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.

   fizice

   Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienţii care utilizează insulina aspart poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.

   persoanelor

   Insulina aspart şi aspart cu acţiune rapidă poate fi utilizată la adolescenţi şi copii de la vârsta de 1an. Nu există experienţă clinică privind utilizarea insulinei aspart cu acţiune rapidă la copii cu vârsta sub 2ani.

7. Reacţii adverse

   Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.

   informarii

   Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.

8. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.

   exclusiv

   Destinat

9. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi."

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART

1. Definiţie

   fizice

   Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conţine insulină aspart solubilă şi protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conţine insulină aspart solubilă/insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi.

   Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat

   persoanelor

2. Criterii de includere

   Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

3. Doze şi mod de administrare:

   informarii

   1. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat să se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări.

   2. La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de Insulină aspart forma premixată

      exclusiv

      30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului.

   3. Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă.

      Destinat

   4. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos.

   5. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.

   6. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.

4. Monitorizarea tratamentului

   În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

5. Contraindicaţii

   Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

6. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

   Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale.

   Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare.

   În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar.

   fizice

   Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii.

   persoanelor

   Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament. Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30.

   informarii

   Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme.

7. Reacţii adverse

   exclusiv

   Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială.

   Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.

   Destinat

8. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

9. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi."

1. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE

   1. Definiţie

      fizice

      Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.

      Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unităţi/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar şi insulina glargin 300 unităţi/ml (echivalent cu 10,91 mg).

      persoanelor

   2. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargin

      Insulina glargin 100 unităţi/ml este indicată pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

      Insulina glargin 300 unităţi/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii începând cu vârsta de 6 ani.

   3. Doze şi mod de administrare

      informarii

      1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi. Dozele şi momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată şi în asociere cu antidiabetice orale.

         exclusiv

      2. Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezenţei concomitente şi a altor măsuri terapeutice.

      3. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei.

      4. Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecţie la alta.

         Destinat

      5. Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acţiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.

   4. Monitorizarea tratamentului

      În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

   5. Contraindicaţii

      Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienţi.

   6. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

      La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă.

      Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa în cursul sarcinii şi alăptării.

      Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

      Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.

   7. Reacţii adverse

      Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic.

      fizice

      Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.

      persoanelor

   8. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

      informarii

      exclusiv

      Destinat

   9. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi."

2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT

   fizice

   Introducere:

   persoanelor

   Diabetul zaharat (DZ) se defineşteca un grup de tulburari metabolice care pot avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic şi proteic, rezultate din deficienţa în insulinosecreţie, insulinorezistenţă sau ambele şi care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. ( după definiţia OMS-1999).

   Diabetul este o condiţie definită prin nivelul de hiperglicemie care generează risc de afectare microvasculară (retinopatie, nefropatie şi neuropatie). Acesta este asociat cu speranţa de viaţă redusă, morbiditate semnificativă din cauza complicaţiilor specifice asociate diabetului zaharat, risc crescut de complicaţii macrovasculare (boală cardiacă ischemică, accident vascular cerebral şi boli vasculare periferice), şi diminuarea calităţii vieţii (după definiţia WHO/IDF 2012).

   informarii

   Screening-ul diabetului şi prediabetului la adulţii asimptomatici

   

   • Rudă de gradul I cu diabet

   • Rasă/etnie cu risc ridicat (de exemplu, afro-american, latin, american nativ, asiatic american)

   • Istoric de boală cardiovasculară

   • Hipertensiune arterială (2:140/90 mmHg sau pe terapie pentru hipertensiune)

   • Nivelul de colesterol HDL 250 mg/dL

   • Femeile cu sindrom de ovar polichistic

   • Sedentarismul

   • Alte afecţiuni clinice asociate cu rezistenţa la insulină (ex. Obezitate severă, acantosis nigricans)

   • Pacienţii cu prediabet (A1C =5.7-6.4%, alterarea glicemiei a jeun sau alterarea toleranţei la glucoză) trebuie testaţi anual.

   • Femeile care au fost diagnosticate cu diabet gestational sau care au născut feţi cu greutatea la naştere>4000g.

   

   • Pentru toţi pacienţii, în special cei cu suprapondere/obezitate, testarea trebuie să înceapă la vârsta de 45 de ani.

   • Dacă rezultatele sunt normale, testarea trebuie repetată la intervale de minimum 3 ani, luând în considerare testarea mai frecventă în funcţie de rezultatele iniţiale şi de starea riscului.

   exclusiv

   Destinat

   • Testarea trebuie luată în considerare la adulţi supraponderali sau obezi (IMC 2:25 kg/m2) care au unul sau mai mulţi dintre următorii factori de risc:

     

     fizice

     Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat (DZ)

     persoanelor

     informarii

     Figura 1.

     exclusiv

     În absenţa simptomelor clare de hiperglicemie (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală), rezultatele trebuie confirmate prin testarea repetată într-o zi separată.(figura 1). Adaptat şi modificat după [1],[2].

     

     Destinat

     Criterii de diagnostic pentru prediabet

     Figura 2. Criterii de diagnostic pentru prediabet. Adaptat şi modificat după [1],[2].

     Depistarea şi diagnosticul diabetului zaharat gestational (DZG)

   • Screeningul DZG se recomandă în săptămânile 24-28 de sarcină la femeile însărcinate necunoscute anterior cu diabet

   • Se recomandă evaluarea femeilor diagnosticate cu DZG, pentru diabet persistent la 6-12 săptămâni postpartum, utilizând TTGO şi criterii de diagnosticare pentru populaţia generală

   • Femeile cu antecedente de DZG ar trebui să facă o examinare pe tot parcursul vieţii pentru dezvoltarea diabetului sau prediabetului cel puţin o dată la 3 ani

   • Se recomandă screeningul DZ tip 2 nediagnosticat, la prima vizită prenatală la femeile cu factori de risc, utilizând criterii de diagnosticare pentru populaţia generală

     fizice

   • Pentru diagnosticul DZG se efectuază TTGO cu 75 g glucoză anhidră, cu măsurarea glucozei plasmatice a jeun şi la 1 şi 2 h, în perioada 24-28 săptămâni de sarcină, la femeile care nu au fost diagnosticate anterior cu diabet

   • TTGO trebuie efectuat dimineaţa, după un repaus alimentar de cel puţin 8 ore.

     persoanelor

   • Diagnosticul de diabet gestational se face atunci când oricare dintre următoarele valori plasmatice ale glicemiei sunt mai mari sau egale cu:

     • Glicemie a jeun: 92 mg/dL

     • Glicemie la 1 h în cursul TTGO: 180 mg/dL

     • Glicemie la 2 h în cursul TTGO: 153 mg/dL

   Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ)

   informarii

   1. Diabet zaharat tip 1 (distrugerea celulelor �, care induce deficit absolut de insulină)

      • Autoimun (90% din cazuri)

      • Idiopatic (10% din cazuri)

   2. Diabet zaharat tip 2 (defect secretor de insulină progresiv şi rezistenţă la insulină)

   3. Diabet zaharat gestational (diabet diagnosticat în intervalul 24-28 săptămâni de sarcină).

   4. Tipuri specifice de diabet – diabet secundar.

      exclusiv

      • Defecte genetice ale funcţiei celulelor p (MODY – Diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate.)

      • Defecte genetice ale acţiunii insulinei (rezistenţă la insulină de tip A, etc)

      • Afecţiuni ale pancreasului exocrin (pancreatită acută/cronică, traumă, pancreatectomie, neoplasie, fibroză chistică, hemocromatoză, etc.)

      • Endocrinopatii (sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom, glucagonom etc.)

        Destinat

      • Indus de medicamente/substanţe chimice (glucocorticoizi, tiazide etc.)

      • Infecţii (rubeolă congenitală, citomegalovirus etc.)

      • Forme neobişnuite de boli autoimune (anticorpi anti-receptor insulinic, sindromul „Omuli rigid”), etc.

      • Alte sindroame genetice (sindromul Down, coreea Huntington, sindromul Klineffelter, sindromul Prader Willy, sindromul Turner, etc.)

   CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ŞI STADIALĂ A DIABETULUI

   DZ tip 1 este caracterizat prin insuficienţă beta-celulară severă, ca urmare a distrucţiei autoimune a celulelor beta-insulare (cel mai frecvent) sau din cauze necunoscute (idiopatic).

   DZ tip 2 este caracterizat prin insuficienţa beta-celulară progresivă, rezistenţă la insulină şi creşterea producţiei hepatice de glucoză. Diferitele modalităţi terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât şi heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părţi diferite ale acestor defecte patogenetice principale. (figura 3)

   

   fizice

   persoanelor

   informarii

   Figura 3. Stadiile evolutive ale diabetului zaharat. Adaptat şi modificat după [1],[2].

   exclusiv

   La nivel mondial, populaţia se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viaţă, îmbătrânirii populaţiei, urbanizării, care au drept consecinţe modificări ale alimentaţiei, adoptarea unui stil de viaţă sedentar şi dezvoltarea obezităţii. Prevalenţa DZ diferă semnificativ în funcţie de populaţia studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic şi stilul de viaţă. Predicţiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare şi conform aprecierilor ADA, prevalenţa DZ va atinge 9% la nivel global. În România, conform datelor din studiul PREDATORR, în anul 2016 prevalenţa DZ era de 11,6%, iar a prediabetului de 16,5%.

   Destinat

   Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor algoritmul şi criteriile de tratament conform ghidurilor internaţionale, validate de date clinice recente, precum şi de practică medicală curentă, asigurând abordarea integrată a diabetului zaharat şi a complicaţiilor asociate, cu un management adecvat al costurilor. Protocolul se bazează în principal pe recomandările din Consensul ADA/EASD 2018 cu actualizările din 2019 şi pe recomandările ADA2020, acestea fiind cele mai larg recunoscute seturi de recomandări la nivel mondial în ceea ce priveşte managementul diabetului zaharat.[2]

   Protocolul stabileşte modalităţi generale de abordare terapeutică (farmacologice şi nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum şi pe parcursul istoriei naturale a bolii.

   Ţintele terapeutice sunt cele menţionate în ghidurile actualizate IDF[1], ADA[2] şi EASD[3]. Ţintele terapeutice vor fi adaptate în funcţie de speranţa de viaţă, de comorbidităţi, de dorinţa şi posibilităţile pacientului de automonitorizare şi control şi vor viza controlul glicemic, controlul tensiunii arteriale, controlul lipidic şi controlul ponderal.

   Stabilirea obiectivelor glicemice individualizate

   Managementul hiperglicemiei la pacienţii cu DZ este evaluat prin:

   • Dozarea hemoglobinei glicate (HbA1c) se recomandă la interval de 6 luni pentru pacienţii care au un control glicemic optim şi stabil şi la interval de 3 luni la pacienţii la care nu se ating obiectivele glicemice individualizate sau la pacienţii la care s-a modificat terapia antidiabetică [ADA2020].

   • Automonitorizare glicemică este eficientă pentru ajustarea medicaţiei de către pacienţi, în special în cazul insulinoterapiei, dar se pot omite hipoglicemii asimptomatice, apărute în special în cursul nopţii.

     

     ADA

     HbA1c: <7,0%*

     Glicemie capilară preprandială: 90 – 130 mg/dl* Glicemie capilară postprandialăţ: <180 mg dl

     * Obiectivele trebuie individualizate.

     ţ Determinarea glicemiei postprandiale trebuie făcuta la 1-2 ore după începutul mesei.

     fizice

   • Monitorizare glicemică continuă (evaluarea nivelului glucozei din ţesutul interstiţial prin intermediul sistemelor de monitorizare glicemică continuă) permite evaluarea eficacităţii şi siguranţei (frecvenţa şi severitatea hipoglicemiilor) tratamentului insulinic.

   persoanelor

   Obiectivele glicemice individuale. Adaptat şi modificat după [2],[3].

   informarii

   Obiectivele glicemice trebuie individualizate în funcţie de riscul de hipoglicemie, de antecedentele de hipoglicemie severă, de prezenţa şi severitatea complicaţiilor cardiovasculare cronice sau a comorbidităţilor, de speranţa de viaţă şi de aderenţa şi complianţa pacienţilor la tratament şi automonitorizare glicemică.

   Tratamentul nefarmacologic

   Scop: modificarea stilului de viaţă.

   exclusiv

   Se bazează pe educaţie medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia (terapia medicală nutriţională) şi activitatea fizică.

   Tratamentul nefarmacologic este menţinut obligatoriu pe tot parcursul bolii.

   Destinat

   Poate fi încercat, în mod excepţional, ca unică modalitate terapeutică, şi doar în condiţiile unei monitorizări atente a evoluţiei bolii, la unii pacienţi cu DZ tip 2 (de exemplu la pacienţii la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating ţintele terapeutice şi acestea sunt ulterior menţinute).

   Tratamentul farmacologic include terapia non-insulinică şi insulinoterapia. (figura 4,tabel 1)

   Terapia non-insulinică (antidiabetice orale şi terapii injectabile cu agonişti de receptori de glucagon- like peptide-1- AR GLP-1): indicată în DZ tip 2 şi unele tipuri specifice de diabet

   • În monoterapie

   • În terapie combinată (dublă şi triplă), inclusiv cu AR GLP-1

   Insulinoterapia: indicaţie absolută în DZ tip 1, poate fi necesară în DZ tip 2, tipuri specifice de DZ şi DZ gestaţional

   

   Beneficiile şi limitările terapiei antidiabetice

   Clasă Eficacitate

   terapeutică glicemică

   Efecte

   cardiovasculare

   Risc

   de Efect pe

   hipoglicemie

   greutate

   Reacţii adverse/

   Contraindicaţii

   Biguanide

   Metformin

   Mare Glicemie

   bazală

   Potenţial Neutru beneficiu în BCV

   aterosclerotică

   Neutru/ Uşoară scădere

   ponderală

   Efecte

   Cale de

   administrare

   adverse Oral

   gastrointestinale (greaţă, diaree)

   Deficit de Vitamina B12

   Acidoză lactică (rară)

   Contraindicat în

   insuficienţa hepatică

   Inhbitori de SGLT-2

   Dapagliflozin

   Canagliflozin Empagliflozin

   Intermediară

   Beneficiu

   insuficienţa

   în

   Neutru

   Scădere

   ponderală

   Risc

   de cetoacidoză Oral

   Glicemie cardiacă şi BCV postprandială aterosclerotică

   Reduce

   progresia BCR

   diabetică

   Infecţii genitourinare Risc de hipovolemie Hipotensiune

   Risc de gangrenă Fournie

   Risc de fracturi şi

   amputaţii (canagliflozin)

   1'LDL-Colesterol

   

   Figura 4. Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 : abordare generală.

   fizice

   persoanelor

   informarii

   exclusiv

   Destinat

   Adaptat şi modificat după [2],[3].

   Agonişti de receptor/ana logi de GLP-1 Exenatid cu eliberare prelungită Dulaglutid Liraglutid Lixisenatid Semaglutid

   Mare

   Glicemie postprandială

   Neutru: Lixisenatid

   Neutru Scădere ponderală

   Risc de neoplasm medular tiroidian (liraglutid, dulaglutid, exenatid)

   fizice

   Efecte adverse gastrointestinale (greaţă, vărsături, diaree) Posibile reacţii la locul de injectare

   ? Pancreatită acută

   Injectabil s.c/Oral (Semaglutide

   )

   Inhibitori de DPP-4

   Sitagliptin Saxagliptin Linagliptin Vildagliptin Inhibitori de alfa glucozidază Acarboză Miglitol Voglibose

   Intermediară

   Glicemie postprandială

   Intermediară

   Glicemie postprandială

   Risc potenţial pentru insuficienţă cardiacă: Saxagliptin

   Neutru Neutru Potenţial risc de

   persoanelor

   pancreatită acută Dureri articulare

   Neutru Neutru Efecte adverse

   gastrointestinale (flatulenţă, diaree)

   Oral

   Oral

   Sulfonilureic e Glibenclamid Gliclazid Glimepirid Gliquidona Glipizid

   Mare

   Glicemie bazală şi postprandială

   Risc crescut de hipoglicemie Glucagonul este

   informarii

   exclusiv

   ineficient în corecţia acestor hipoglicemii. Risc 1':

   glibenclamid, glipizid GITS Risc -J,:

   Destinat

   gliclazid, glimepirid

   Creştere ponderală

   -J, Precondiţionarea ischemică cardiovasculară (Sulfonilurece din generaţia I) Contraindicate în insuficienţa hepatică

   Oral

   Glinide Repaglinide Nateglinide

   Intermediară

   Glicemie postprandială

   Moderat Creştere ponderală

   Crescut Creştere

   Contraindicat în insuficienţa hepatică

   Hipoglicemie

   Oral

   Injectabil

   Insulină Mare

   Glicemie bazală – insulină bazală Glicemie postprandială – insulină prandilă

   ponderală

   Lipodistrofia atrofică sau hipertrofică

   s.c/Inhalator

   

   Analogi de	Mare		Neutru	Scădere ponderală	Efecte adverse gastrointestinale (greaţă,	Injectabil
   Amylină	Glicemie				vărsături)
   Pramlintide	postprandială
   Tiazolidindio	Mare	Beneficiu potenţial în BCV	Neutru	Creştere ponderală	Edeme Insuficienţă cardiacă	Oral
   ne	Glicemie	aterosclerotică		(retenţie	Fracturi
   Pioglitazona	postprandială			de fluide)	Cancer vezical

   fizice

   Tabel 1. Antidiabeticele orale, non-insulinice şi insulina*.

   *Observaţie: Unele clase terapeutice (analogii de amilină) sau molecule din unele clase terapeutice nu sunt disponibile în prezent în Europa şi/sau România.

   persoanelor

   1. Monoterapia

      Terapia de linia întâi este reprezentată de metformin şi măsuri extinse de stil de viaţă (inclusiv gestionarea greutăţii şi exerciţii fizice). Acestea vor fi aplicate de la momentul diagnosticului DZ tip 2.

      informarii

      Monoterapia presupune, pe lângă modificarea stilului de viaţă (reducerea greutăţii corporale, creşterea activităţii fizice la 30-45 de minute/zi), şi reducerea conţinutului caloric al meselor în combinaţie cu tratamentul cu metformin.

      Pentru a minimiza riscul reacţiilor adverse la metformin, tratamentul trebuie început cu doze mici şi crescute treptat până la doza maximă tolerată.

      Eficienţa tratamentului se evaluează într-un interval de 1 până la-maxim 3 luni de la iniţierea tratamentului.

      exclusiv

      Destinat

      Dacă metformin nu este tolerat sau este contraindicat, în principiu, opţiunile terapeutice în monoterapie includ fie un inhibitor SGLT2 sau inhibitor DPP-4, SU (sulfonilureice) sau tiazolidindione (agonişti PPAR-y) (pioglitazonă) sau AR GLP-1; în aceste cazuri, se preferă un inhibitor SGLT2 sau un inhibitor DPP-4 sau un AR GLP-1 la pacienţii cu obezitate şi la cei 2:cu risc crescut de hipoglicemie; agoniştii PPAR-y nu trebuie utilizaţi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă; Decizia privind medicaţia anti-hiperglicemianta utilizată ca monoterapie trebuie să ţină cont de existenţa recomandării de monoterapie pentru medicamentul în cauză conform protocolului pentru moleculă respectivă.

      Dacă nu se obţinţintele terapeutice, în condiţiile unei aderenţe şi complianţe bune la tratament şi regimul alimentar, se trece la terapie combinată.

   2. Terapia combinată

   Tratament combinat cu administrare orală sau terapie cu AR GLP-1

   Dubla terapie:

   În această etapă, alegerea tratamentului de asociere se va face luând în considerare dacă tratamentul anterior nu a produs efectele scontate şi anume nu s-a atins controlul glicemic, cumulul de factori de risc şi comorbidităţile, în primul rând afecţiunile cardiovasculare şi boala renală cronică:

   1. La pacienţii CU semne sugestive de risc înalt (vârsta �55 ani şi hipertrofie ventriculară stânsă sau stenoze coronariene, carotidiene sau ale arterelor membrelor inferioare>50%) sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotica) manifestă clinic, BCR (boala cronică de

      rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) au prioritate clasele/medicamentele cu efect benefic dovedit asupra riscului cardio-vascular şi cu beneficii renale dovedite.

      Aceste efecte au fost demonstrate pentru inhibitorii SGLT2 şi unii agonişti ai receptorilor GLP-1. De asemenea, inhibitorii SGLT2 sunt de preferat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

      

      fizice

      persoanelor

      informarii

      La pacienţii cu boală renală cronică, inclusiv cu rata de filtrare glomerulară şi/sau proteinurie, oricare dintre aceste clase este de preferat – în primul rând inhibitorii SGLT2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea acestora, apoi agoniştii receptorilor GLP-1, datorită efectelor dovedite de protecţie la nivel renal.(table 2,3)

      exclusiv

      Destinat

      Fig. 4a Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei CU semne sugestive de risc înalt sau BCVAS manifestă clinic, BCR sai IC: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].

      Legendă:

      1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.

      2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului

      3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF

      4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV

      5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV

         ţ Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond

      6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate siguranţă CV similară cu iDPP- 4

      7. Insulina degludec/glargin U300

      8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid

      9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)

      10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.

      BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă

      Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă

   2. La pacienţii FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boală cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă), alte 3 sub-obiective care trebuie evaluate şi prioritizate sunt riscul de hipoglicemie, reducerea greutăţii corporale şi costul sau accesul la medicaţie şi în funcţie de care trebuie să se facă alegerea medicaţiei anti-hiperglicemiante asociată la metformin:

   

   fizice

   persoanelor

   informarii

   La pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie, trebuie luată în considerare asocierea cu un inhibitor SGLT2, inhibitor DPP- 4, agonist al receptorilor GLP-1 sau agonist PPAR-y (Figura 4b).

   exclusiv

   Destinat

   Fig. 4b Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze incidenţa hipoglicemiei: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].

   Legendă:

   1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.

   2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului

   3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF

   4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV

   5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV

      ţ Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond

   6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4

   7. Insulina degludec/glargin U300 100/detemir

   8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid

   9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)

   10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.

   BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;

   SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă

   

   fizice

   persoanelor

   În mod similar, agoniştii receptorilor GLP-1 şi inhibitorii SGLT2 sunt de elecţie la pacienţii cu diabet zaharat şi obezitate la care reducerea în greutate este un sub-obiectiv important (Figura 4c).

   informarii

   exclusiv

   Fig. 4c Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care este absolut necesar să se minimizeze creşterea în greutate sau să se promoveze scăderea în greutate: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].

   Destinat

   Legendă:

   1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.

   2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului

   3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF

   4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV

   5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV

      ţ Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond

   6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranţă CV similară cu iDPP-4

   7. Insulina degludec/glargin U300

   8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid

   9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)

   10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.

   BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;

   SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă

   Utilizarea sulfonilureei ca şi etapă de intensificare a tratamentului imediat după metformin, cu singurul argument al unui cost imediat redus, ar trebui riguros reevaluată din perspectiva riscului de hipoglicemie mai ales la vârstnici, al absenţei beneficiilor şi siguranţei cardiovasculare dovedite şi al epuizării mai devreme şi mai accentuate a rezervei endogene de insulină (Figura 4c)

   

   fizice

   persoanelor

   informarii

   Fig. 4d Medicaţia hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FARĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) şi IC (insuficienţă cardiacă) şi la care costul este un factor major: abordare generală. Adaptat şi modificat după [2].

   exclusiv

   Legendă:

   1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informaţiile de prescriere există indicaţie pentru reducerea evenimentelor CV.

   2. Se va ţine cont de faptul că informaţiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferenţe de la o regiune la alta şi în funcţie de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru iniţierea şi continuarea tratamentului

   3. Empaglifozin, canaglifozin şi dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC şi reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficienţă cardiacă din studiul DAPA-HF

   4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranţă CV

   5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deşi este mai puţin studiată în privinţa efectelor CV

      Destinat

      ţ Relevante oricând acestea devin consideraţii clinice noi indiferent de medicaţia hipoglicemiantă de fond

   6. Se optează pentru SU de generaţie mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate Siguranţă CV similară cu iDPP- 4

   7. Insulina degludec/glargin U300

   8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid

   9. Dacă nu există co-morbidităţi specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie şi evitarea Creşterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidităţi corelate cu greutatea corporală)

   10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice ţării şi regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.

   BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracţie de ejecţie a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficienţă Cardiacă cu fracţie de ejecţie redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare;

   SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă

   Triplă terapie:

   Este recomandată la pacienţii care nu ating ţintele glicemice individualizate pri dubla terapie. Triplă terapie presupune terapia cu metformin (în toate cazurile, cu excepţia contraindicaţiilor) şi alte două medicamente cu mecanisme de acţiune diferite din următoarele clase terapeutice: inhibitori SGLT2, inhibitori DPP-4, agonişti ai receptorilor GLP-1, inhibitori de alfa-glucozidază (acarboză), agonişti PPAR-y şi sulfoniluree (vezi schemele din figurile 4-4a-4b-4c-4d).

   În această etapă, alegerea medicaţiei de asociere trebuie să se bazeze pe aceleaşi premise ca şi în cazul dublei terapii şi să respecte principiile generale de asociere a medicamentelor anti-hiperglicemiante. (tabel 2,3)

   De asemenea este important să se aibă în vedere asocierea, atunci când este posibilă a medicamentelor (claselor de medicamente anti-hiperglicemiante) cu acţiune sinergică (de ex. MET + inhibitor SGLT2

   + inhibitor DPP-4; MET + inhibitor SGLT2 + agonist GLP-1; MET + agonist PPAR-y + agonist GLP-1) în combinaţiile permise de protocoalele în vigoare.

   fizice

   persoanelor

   informarii

   În cazul dublei şi triplei terapii orale, utilizarea de medicamente anti-hiperglicemiante de tip combinaţii în doza fixă trebuie avută în vedere cu prioritate datorită impactului pozitiv pe creşterea complianţei şi aderenţei pacienţilor la tratament.

   Asocieri medicamentoase posibile conform protocoalelor terapeutice in vigoare

   Monoterapie

   Dubla terapie

   Tripla terapie

   In asociere cu GLP1-AR ca prim injectabil si MET

   In asociere cu INS Bazala ca prim injectabil

   In asociere DOAR cu INS

   Dubla terapie cu MET

   Dubla terapie cu SU

   Dubla terapie cu alte ADO (TZD)

   Dubla terapie cu alte ADO (DPP4i)

   Dubla terapie cu alte ADO (SGLT2i)

   MET + SU +

   Tripla terapie cu alte ADO (ex. MET + TZD + …)

   Tripla terapie cu alte ADO (ex. MET + SGLT2i + …)

   Tripla terapie cu alte ADO (ex. MET + DPP4i + …)

   INS Bazala + MET +

   INS + (dubla asociere)

   INN

   FARA protocol de prescriere

   Metformin (MET)

   Sulfoniluree (SU) – gliclazid, glimepirid

   1/2 din doza

   1/2 din doza

   CU protocol de prescriere

   DPP4i

   Sitagliptin (JANUVIA)

   Sitagliptin + MET (JANUMET)

   Saxagliptin (ONGLYZA)

   vezi protocol saxa + dapa (Qtern)

   vezi protocol saxa + dapa (Qtern)

   Saxagliptin + MET (KOMBOGLYZE)

   vezi protocol saxa + dapa (Qtern)

   Vildagliptin (DALMEVIN,GALVUS)

   Vildagliptin + MET (DALTEX, EUCREAS)

   SGLT2i

   Dapagliflozin (FORXIGA)

   vezi protocol met + dapa (Xigduo)

   vezi protocol met + dapa (Xigduo)

   vezi protocol met + dapa (Xigduo)

   vezi protocol met + dapa (Xigduo)

   cu exenatida (protocol exenatida)

   Dapagliflozin + MET (XIGDUO)

   Dapagliflozin + saxagliptin (QTERN)

   dupa tratament anterior cu dapa sau saxa

   dupa tratament anterior cu dapa sau saxa

   dupa tratament anterior cu dapa sau saxa

   dupa tratament anterior cu dapa sau saxa

   Empagliflozin (JARDIANCE)

   GLP1-AR

   Exenatida (Q[ BID) (BYDUREON BYETTA)

   cu dapagliflozin

   Dulaglutid (TRULICITY)

   Liraglutid (VICTOZA)

   Semaglutidum (OZEMPIC)

   Sc Tr 1/ScTr2

   Sc Tr 1/ScTr2

   Lixisenatida (indisponibila)

   vezi protocol Suli ua

   vezi protocol Suli ua

   INS + GLP1

   SULIQUA (glargine + lixisenatide)

   cu Metformin si SGLT2i

   INS

   LANTUS (glargin 100)

   > 2 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie

   LEVEMIR (detemir)

   > 1 an; NU sunt date disponibile pentru perioada de lactatie

   TOUJEO (glargin 300)

   > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie

   TRESIBA (degludec)

   > 1 an; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie

   Reducere cu 20% a dozei in cazul asocierii cu GLP1

   HUMALOG (lispro)

   > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie

   APIDRA (glulizin)

   > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie

   NOVORAPID (aspart) FIASP (aspart)

   > 1 ani; poate fi administrat in perioada de sarcina si lactatie

   Humalog Mix 25, Mix 50

   > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie

   NOVOMIX 30

   > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie

   HUMALOG NLP

   > 6 ani; NU sunt date disponibile pentru perioada de sarcina si lactatie

   Semaglutidum (OZEMPIC) Schema terapeutică 1(Sc Tr1) – 0,25 mg/zi semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/zi semaglutidum ulterior Semaglutidum (OZEMPIC) Schema terapeutică 2(Sc Tr2) – 0,25 mg/zi semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/zi semaglutidum, timp de 12 saptămâni + 1 mg/zi semaglutidum ulterior – semaglutidum + Met sau semaglutidum + Met + SU

   

   exclusiv

   Destinat

   : asocieri permise conform protocolului pentru molecula/produsul respectiv

   : asociere posibilă dar atenţie la reducerea dozei/precauţie la modificarea dozei

   :asocieri posibile dar în baza protocolului de boală şi a protocolului unui produs diferit (în majoritatea cazurilor în baza protocolui unui produs care reprezintă o combinaţie/asociere medicamntoasa în doză fixă)

   : asociere medicamnentoasa imposibilă şi nerecomandată

   Tabel 2. Asocieri terapeutice ale protocoalelor de terapie aflate in vigoare.

   eRFG(ml/min/1,73m2)	eRFG >/ = 60	eRFG 59 – 45	eRFG 44 – 30	eRFG 30 – 15	eRFG <15
   Metformin			se ajusteaza doza/prudenta
   Sulfoniluree		se prefera Gliquidona deoarece se metabolizeaza hepatic
   Repaglinina
   Acarboza
   Linagliptin
   Saxagliptin		se ajusteaza doza/prudenta
   Sitagliptin			se ajusteaza doza/prudenta
   Vildagliptin		se ajusteaza doza/prudenta
   Canagliflozin	nu se initiaza la eRFG <60(ml/min/1,73m2)	se ajusteaza doza/prudenta
   Dapagliflozin	nu se initiaza la eRFG <60(ml/min/1,73m2)
   Empagliflozin	nu se initiaza la eRFG <60(ml/min/1,73m2)
   Dulaglutid
   Exenatid
   Liraglutid
   Lixisenatid
   Semaglutid
   Insulina		risc de hipoglicemie indus de reducerea clereance-ului renal al insulinei

   ,

   fizice

   persoanelor

   informarii

   Tabel 3. Terapia antidiabetică în funcţie de RFGe, adaptat şi modificat după [4]

   =medicaţie permisă fără restricţii =medicaţie permisă cu ajustarea dozei/precauţie, =medicaţie nerecomandată

   INSULINOTERAPIA

   exclusiv

   La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, tratamentul cu insulină este singura abordare terapeutică. Se recomandă terapia intensivă cu insulină cu injecţii multiple sau administrare subcutanată continuă (CSII), utilizând pen-uri (stilouri injectoare) sau pompe de insulină cuplate sau nu cu sisteme de monitorizare continuă a glucozei.

   Destinat

   La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 se preferă analogii de insulină datorită riscului mai scăzut de hipoglicemie.

   Diabetul zaharat de tip 2 este o afecţiune progresivă. Agravarea tulburărilor fiziopatologice subiacente, mai ales epuizarea celulelor beta-pancreatice, este urmată de nevoia de intensificare treptată a tratamentului, inclusiv iniţierea tratamentului cu insulină. Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienţii cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcţiei beta-celulare. Ulterior, funcţia beta-celulară continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecinţă, mai devreme sau mai târziu, un procent semnificativ al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulino- necesitanţi, mai ales dacă sunt utilizate medicamente insulino-secretagoge de tip sulfoniluree, în doze mari şi pe durata lungă de timp.

   1. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:

      • Diabet nou diagnosticat (cu opţiunea de a reveni la algoritmul de tratament fără insulină şi întreruperea terapiei cu insulină):

        • Glicemie 2:300 mg/dl (16,7 mmol/l) cu prezenţa simptomelor de hiperglicemie;

      • Ineficienţa regimului terapeutic fără insulină (valoarea HbA1c depăşeşte valoarea ţintă, cu toate măsurile de intensificare a terapiei non-farmacologice)

      • Stres metabolic acut: infecţii, abdomen acut, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, etc – necesar tranzitoriu de insulină

      • Complicaţii acute: cetoacidoză diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară

      • Pre-, intra-, postoperator

      • Sarcină şi lactaţie.

   2. Indicaţii pentru schimbarea terapiei antihiperglicemiante (de la tratament cu medicamente antidiabetice orale cu sau fără asociere cu un agonist al receptorilor GLP-1) la o strategie combinată care include insulină dacă glicemia rămâne necontrolată:

      • Hiperglicemie continuă confirmată la mai multe determinări (glicemii şi/sau HbA1c repetat peste ţintele stabilite individualizat); si

        fizice

      • Încercări lipsite de succes de a elimina cauze potenţiale de hiperglicemie ce pot fi corectate, precum:

        • Erori în dietă;

        • Nivel redus de activitate fizică;

          persoanelor

        • Utilizare neregulată a medicamentelor antidiabetice orale (aderenţă slabă);

        • Infecţii;

        • Doze necorespunzătoare de antidiabetice orale/AR GLP-1.

          În general, înainte de iniţierea terapiei cu insulină, se recomandă utilizarea terapiei injectabile cu un AR-GLP-1 (dacă acesta nu a fost utilizat într-o treaptă anterioară).

   3. Indicaţii pentru iniţierea terapiei cu insulină indiferent de nivelul glicemiei:

      • Sarcină;

        informarii

      • Diabet autoimun latent al adultului (tip 1/LADA);

      • Diabet asociat cu fibroză chistică;

      • Cererea pacientului, din motive rezonabile.

        La pacienţii supraponderali sau obezi cu LADA, este benefică utilizarea metformin în asociere cu insulină.

        exclusiv

   4. Indicaţii pentru terapia temporară cu insulină:

      • Decompensarea controlului glicemic de cauze tranzitorii (infecţii, traumă, terapie cu glucocorticoizi etc.);

      • Proceduri chirurgicale;

      • AVC;

      • Intervenţie coronariană percutanată (PCI);

        Destinat

      • Sindrom coronarian acut;

      • Altă afecţiune acută care necesită internare în secţia de terapie intensivă.

   5. Algoritmul tratamentului cu insulină în diabetul zaharat de tip 2 (figura 5)

   Figura 5: Intensificarea tratametului injectabil. Adaptat şi modificat după [2].

   

   fizice

   persoanelor

   informarii

   exclusiv

   1. Luaţi în considerare alegerea unui AR GLP-1 în funcţie de: preferinţa pacientului, reducerea HbA1c, efectul de scădere a greutăţii sau frecvenţa administrării injecţiilor. Dacă este prezentă BCV, luaţi în considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV dovedit.

      Destinat

      FDC, combinaţie în doză fixă; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului; FBG, nivel al glucozei în sânge, recoltat a jeun; FPG, nivel al glucozei în plasmă, recoltat a jeun; PPG, glicemie post-prandială

      Tratamentul cu insulină bazală

      Este recomandat ca primă modalitate de iniţiere a terapiei cu insulină la pacienţii cu DZ tip 2 sau unele tipuri specifice de DZ, la care terapiile anterioare nu permit atingerea şi menţinerea ţintelor glicemice individualizate.

      Se recomandă insulină cu durată lungă de acţiune (NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune) administrată injectabil o dată pe zi:

      • hiperglicemie matinală – administrare seara; utilizarea analogilor cu durată lungă de acţiune reduce riscul de hipoglicemie nocturnă severă;

      • hiperglicemie bazala şi pe timpul zilei – administrare dimineaţa (luaţi în considerare injecţii multiple cu insulină cu durată scurtă/rapidă de acţiune dacă se observă hiperglicemie post-prandială).

      În cazuri selectate, când iniţierea terapiei cu insulină a fost mult întârziată, la pacienţi cu hiperglicemie severă şi HbA1c cu mult peste ţinta terapeutică, iniţierea terapiei cu insulină premixată sau terapia intensivă cu insulină trebuie considerată drept prima opţiune terapeutică, mai ales la pacienţii relativ tineri cu speranţă mare de viaţă. În prezent, nu există dovezi convingătoare pentru stabilirea superiorităţii eficacităţii şi siguranţei tratamentului cu insulină premixată umană sau analogi de insulină. Alegerea unui anumit produs cu insulină trebuie făcută în mod individual, luând în considerare preferinţele pacientului asupra numărului zilnic de mese.

      1. Doza iniţială este 0,1-0,2 unităţi/kg sau 10 unităţi.

      2. La pacienţii trataţi cu insulină, medicamentele antidiabetice orale şi terapiile injectabile pe bază de incretine se pot utiliza conform indicaţiilor aprobate si in conformitate cu protocolul fiecarei molecule:

         • Tratamentul cu metformin trebuie continuat la toţi pacienţii, dacă este tolerat şi nu este contraindicat;

           fizice

         • În cazul pacienţilor supraponderali sau obezi se preferă terapia combinată cu metformin şi inhibitor SGLT2 sau terapia pe bază de incretine (inhibitor DPP-4 sau agonist al receptorilor GLP-1);

         • În cazul pacienţilor cu greutate corporală normală, poate fi luată în considerare asocierea cu o sulfoniluree.

           persoanelor

      3. Controlul glicemiei trebuie evaluat pe o perioadă de 4-5 zile, cu creşterea treptată a dozei cu 2-4 unităţi în funcţie de rezultatele obţinute la auto-monitorizarea glicemiei, până la stabilirea controlului.

         informarii

      4. Dacă necesarul zilnic de insulină bazală este >0,3-0,5 unităţi/kg, fără obţinerea controlului glicemic şi al greutăţii corporale, se poate lua în considerare intensificarea tratamentului cu mixtură de insulină sau analog de insulină cu acţiune bifazică; de asemenea, se poate lua în considerare asocierea insulinei cu durată lungă de acţiune (administrată o dată sau de două ori pe zi) cu insulină cu durată scurtă de acţiune/analog de insulină cu acţiune rapidă administrat la 1-3 mese (regim bazal-plus, terapie intensivă cu insulină). Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor care stimulează secreţia de insulină.

         exclusiv

      5. Dacă se utilizează doze zilnice crescute de insulină (>100 unităţi), indicând rezistenţa la insulină, trebuie luate în considerare cauzele rezistenţei la insulină şi riscul de reacţii adverse.Se recomandă încercarea de a reduce nivelul de rezistenţă la insulină prin administrarea de insulină în perfuzie continuă subcutanată sau intravenoasă de pe o perioadă de 72 până la 96 de ore.

   Tratamentul intensiv cu insulină

   Destinat

   Tratamentul intensiv cu insulină are la bază principii similare în toate formele de diabet, cu injecţii zilnice multiple cu insulină sau prin CSII (pompa de insulină).

   1. Principiile terapiei intensive cu insulină:

      • Auto-monitorizare glicemică zilnică;

      • Auto-ajustarea dozelor de insulină sau administrarea dozelor suplimentare de insulină în funcţie de valorile glicemiei, necesarul energetic şi activitatea fizică;

      • Definirea exactă a valorilor ţintă ale glicemiei;

      • Educaţia terapeutică şi nutriţională adecvată şi motivarea pacientului;

      • Posibilitatea contactării rapide a echipei terapeutice;

      • În diabetul zaharat de tip 2, CSII cu pompa de insulină nu este o abordare terapeutică de rutină.

   2. Algoritmul tratamentului cu injecţii multiple cu insulină:

      • Analogi de insulină cu durată scurtă de acţiune sau cu acţiune rapidă înainte de mese; Şi

      • Insulină NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acţiune pentru a asigura un nivel constant de insulină bazală, înainte de culcare şi/sau dimineaţa. În unele cazuri de diabet zaharat de tip 2, cu niveluri normale ale glicemiei bazale, poate fi considerată administrarea injecţiilor cu insulină/analog de insulină cu durată scurtă de acţiune la momentul mesei.

   3. ​ Algoritmul terapeutic dacă se utilizează pompa de insulină:

      Tratamentul cu pompa de insulină trebuie monitorizat în centre cu experienţă în acest fel de terapie. Această abordare este utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 şi alte forme specifice de diabet (de ex., diabet asociat fibrozei chistice).

      1. Indicaţii:

         1. Necesar de insulină în doze mici (de ex., la copii);

         2. Episoade recurente, imprevizibile de hipoglicemie;

         3. Lipsa identificării hipoglicemiei;

         4. Stil de viaţă dezordonat şi mese neregulate;

         5. Hiperglicemie matinală;

            fizice

         6. Diabet zaharat pre-gestaţional dificil de controlat cu multiple injecţii cu insulină;

         7. Preferinţa pacientului, dacă sunt acceptate costurile acestui tratament.

      2. Contraindicaţii:

         1. Nivel intelectual/educaţional scăzut al pacientului;

            persoanelor

         2. Complianţă redusă la tratament;

         3. Fără posibilitatea de consult într-o clinică specializată

   Analogii de insulină

   informarii

   Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este mai puţin fiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât şi datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute – 45 minute în funcţie de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează convenienţa şi complianţa la tratament, cu consecinţe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) şi câştigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obţinerii ţintelor glicemice.

   exclusiv

   Cu scopul depăşirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltaţi şi lansaţi analogii de insulină, care după profilul lor de acţiune sunt: rapizi (prandiali), bazali şi premixaţi (cu acţiune duală).

   Analogii de insulină cu acţiune rapidă (lispro, aspart, glulizină), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbţie mai rapidă, o concentraţie maximă crescută instalată rapid şi o durată de acţiune mai scurtă în comparaţie cu insulina rapidă umană.

   Destinat

   Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă.

   De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătăţit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă şi nocturnă).

   Analogii de insulină bazală (glargină, detemir, degludec) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunţat de acţiune. Variabilitatea şi riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparaţie cu insulinele umane bazale. Analogii bazali pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (atât în combinaţie cu ADO cât şi ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina detemir avantajul asupra câştigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât şi 2.

   Analogii premixaţi de insulină, cu acţiune duală conţin atât analogul rapid (lispro şi respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25, 50 şi respectiv 30% alături de insulina cu acţiune prelungită. Prezenţa analogului rapid (lispro şi respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentraţia maximă atinsă rapid, permiţând administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acţiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Şi aceşti analogi premixaţi pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinaţie).

   Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulina

   Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât şi cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat.

   Schimbarea tratamentului insulinic de la insulină umană la analog de insulină se face de către medicul diabetolog şi este recomandat a se realiza în următoarele situaţii:

   1. La persoanele cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obţinut, în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic) şi a unei complianţe crescute la tratament.

      fizice

   2. In condiţii de variabilitate glicemică crescută, documentata, în pofida unui stil de viaţă adecvat şi constant.

   3. In caz de hipoglicemii recurente documentate sau asimptomatice în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic).

      persoanelor

   4. Stil de viaţă activ, neregulat: copii, adolescenţi, adulţi care prin natura activităţii lor au acest stil de viaţă activ, neregulat.

   Indicaţii specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaţionale speciale sau la anumite grupe de vârstă

   informarii

   1. Copii, adolescenţi: Aspart de la >/= 2 ani, Lispro, Glulizină, Glargină, Detemir de la >/= 6 ani, Lispro NPL >/= 12 ani, Degludec>/= 1 an. În cazul în care este preferată mixtura de analog, Aspart 30 >/= 10 ani, Lispro 25, Lispro 50 >/= 12 ani

   2. Sarcina: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL

   3. Alăptare: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL, Aspart 30

   RECOMANDĂRI

   exclusiv

   1. Măsurarea glicemiei pentru a permite diagnosticul precoce de pre-diabet/diabet zaharat de tip 2 (DZ2) trebuie efectuată la toate persoanele cu vârsta >45 de ani şi la persoanele mai tinere cu obezitate şi cel puţin un factor suplimentar de risc pentru diabet.

   2. În săptămânile 24 – 28 de sarcină, femeile fără diagnostic anterior de diabet trebuie evaluate cu ajutorul testului de toleranţă orală la glucoză (prin administrarea orală a 75 g glucoză) pentru diagnosticul de diabet gestational.

      Destinat

   3. Pacienţii cu pre-diabet trebuie să primească recomandări referitoare la un stil de viaţă sănătos (reducerea şi menţinerea greutăţii corporale, activitate fizică cel puţin 150 de minute pe săptămână) şi informaţii asupra eficacităţii metodelor de prevenire a diabetului zaharat.

   4. La pacienţii cu pre-diabet, mai ales la cei cu indicele de masă corporală (IMC) 2:35 kg/m2 şi cu vârsta <60 de ani şi la femeile cu istoric diabet zaharat gestaţional (dzg), trebuie luată în considerare prevenirea farmacologică a apariţiei diabetului prin administrarea tratamentului metformin împreună măsurile modificare stilului viaţă.

   5. La pacienţii cu pre-diabet monitorizarea trebuie făcută prin măsurarea glicemiei à jeun sau prin testul de toleranţă orală la glucoză (TTGO).

   6. La pacienţii cu diabet zaharat, obiectivul general pentru controlul diabetului este protecţia cardio- renala si menţinerea HbA1c :S7,0% (53 mmol/mol), aceasta poate fi individualizata in funcţie de vârsta pacientului, speranţa sa de viaţa si existenta sau nu a complicaţiilor cronice si a comorbiditatilor.

   7. La toţi pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 şi albuminurie crescută şi/sau disfuncţie renală se recomandă tratament cu statină pentru a reduce nivelul LDL-C cu cel puţin 50% indiferent de nivelul LDL-C la momentul iniţial.

   8. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi boală cardiovasculară sau insuficienţă renală cronică şi la pacienţii cu vârsta >40 de ani fără diagnostic de boală cardiovasculară, dar cu cel puţin 1 factor de risc sau afectare de organ ţintă, se recomandă tratament hipolipemiant pentru a atinge nivelul LDL- C ţintă <70 mg dl (1,8 mmol l).

   9. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 fără afectare de organ ţintă şi fără factori de risc, LDL-C ţintă este <100 mg dl (2,6 mmol l).

      fizice

   10. Tensiunea arterială recomandată ca ţintă este

       persoanelor

   11. Toţi pacienţii cu diabet zaharat trebuie să primească educaţie privind principiile generale ale dietei adecvate în diabet zaharat din partea personalului pregătit corespunzător (medic, nutriţionist, asistentă medicală în diabet zaharat, asistenta medicală de educaţie în diabet), utilizând metode şi tehnici variate, inclusiv telemedicina. Recomandările detaliate de nutriţie trebuie adaptate la nevoile şi posibilităţile fiecărui pacient.

   12. Macronutrientul principal care determină necesarul de insulină peri-prandială este reprezentat de carbohidraţi. Instruirea asupra modului în care se poate estima conţinutul de carbohidraţi al unei mese pentru optimizarea tratamentului cu insulină trebuie să fie o componentă importantă în educaţia nutriţională la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.

       informarii

   13. Nu există o dietă universală care să fie potrivită pentru toţi pacienţii cu diabet zaharat. Proporţiile optime ale macronutrienţilor trebuie determinate individual, luând în considerare vârsta, nivelul de efort fizic, prezenţa complicaţiilor diabetului zaharat şi prezenţa comorbidităţilor.

       exclusiv

   14. Datorită beneficiilor pleiotrope, exerciţiile fizice reprezintă o parte integrantă a controlului glicemic adecvat. Pentru efecte optime, exerciţiile fizice trebuie să se desfăşoare periodic, cel puţin o dată la 2-3 zile, dar de preferat în fiecare zi.

   15. Starea psihică a pacientului trebuie evaluată la iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat şi în timpului fiecărei vizite ulterioare.

       Destinat

   16. Depresia se asociază frecvent cu diabetul zaharat şi creşte semnificativ riscul de apariţie a complicaţiilor diabetului.

   17. Pacienţii cu diabet trebuie evaluaţi pentru identificarea simptomelor de anxietate, dependenţă, tulburări de alimentaţie şi disfuncţie cognitivă. Aceste afecţiuni pot deteriora semnificativ abilitatea de adaptare la boală.

   18. Educaţia reprezintă un element principal în tratamentul şi prevenirea diabetului zaharat. Toţii pacienţii cu diabet zaharat şi familiile/aparţinătorii trebuie să participe la orele de educaţie în diabet pentru a acumula cunoştinţe şi abilităţi pentru managementul bolii şi ca suport iniţierea şi menţinerea auto-controlului.

   19. Principalele obiective ale educaţiei în diabetul zaharat sunt auto-îngrijirea eficientă, controlul metabolic, îmbunătăţirea calităţii vieţii şi suportul pacienţilor şi familiilor lor. Eficacitatea educaţiei şi programele educaţionale trebuie monitorizate şi evaluate în mod regulat pentru îmbunătăţirea metodelor de aplicare.

   20. Educaţia în diabet trebuie să fie centrată pe pacient şi pe nevoile sale individuale.

   21. Atitudinea unită şi organizată a echipei multidisciplinare terapeutice în diabet are un efect benefic asupra controlului metabolic şi aspectului psihologic al tratamentului.

   22. Metformin este prima opţiune terapeutică pentru iniţierea tratamentului medicamentos în diabetul zaharat de tip 2, cu excepţia situaţiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat.

   23. Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine insuficientă pentru a asigura protectia cardio-renală si pentru a obţine sau menţine nivelul ţintă HbA1c, se va proceda în conformitate cu schemele de la figurile 1-5. Această decizie nu trebuie amânată cu mai mult de 3-6 luni.

       fizice

   24. Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în considerare eficacitatea, complicaţiile, cumulul de factori de risc, morbiditatile pacientului, reacţiile adverse, efectul asupra greutăţii corporale, riscul de hipoglicemie şi preferinţele pacienţilor.

       persoanelor

   25. La pacienţii cu cumul de factori de risc, afecţiuni cardiovasculare, la cei cu infarct miocardic in antecedente si/sau cu insuficienta cardiaca, trebuie mai întâi luate în considerare medicamentele cu efect benefic stabilit asupra riscului cardiovascular. În asociere cu metformin, un asemenea efect a fost obţinut cu inhibitorii SGLT-2 si unii agonişti GLP-1.

       informarii

   26. La pacienţii cu cumul de factori de risc si/sau boală renală cronică, se preferă utilizarea medicamentelor din cele cele doua clase terapeutice – iSGLT2 si AR-GLP-1 – datorită efectelor dovedite de protecţie asupra aparatului renal, în primul rând inhibitorii SGLT-2, dacă nu există contraindicaţii pentru utilizarea acestora.

   27. Din cauza evoluţiei progresive a diabetului zaharat de tip 2, terapia cu insulină va fi indicată la majoritatea pacienţilor, pe parcursul evoluţiei bolii si pe măsura intensificării terapiei.

   28. La fiecare consult, pacienţii cu diabet trebuie întrebaţi despre simptomele şi frecvenţa episoadelor de hipoglicemie.

       exclusiv

   29. Pacienţii cu risc crescut de hipoglicemie clinic semnificativă (<54 mg dl; de ex., <3,0 mmol l) trebuie să primească recomandare tratament cu glucagon. membrii familiei, aparţinătorii şi cadrele didactice implicate în îngrijirea copiilor adolescenţilor diabet cunoască modalitatea administrare a glucagonului.

       Destinat

   30. În cazul apariţiei episoadelor de hipoglicemie severă şi hipoglicemie asimptomatică trebuie luată în considerare modificarea tratamentului.

   31. Tratamentul hipoglicemiei la un pacient cu stare de conştienţă păstrată (glicemie :S70 mg/dl) constă în administrarea orală a 15 g de glucoză sau un alt carbohidrat simplu. Dacă determinarea glicemiei repetată la un interval de 15 minute încă indică prezenţa hipoglicemiei, administrarea de glucoză trebuie repetată. Atunci când hipoglicemia se remite, pacientul trebuie să consume alimente (o gustare/masă) pentru a preveni hipoglicemia recurentă.

   32. La pacienţii trataţi cu insulină care prezintă hipoglicemie asimptomatică sau manifestă un episod de hipoglicemie severă, obiectivul terapeutic trebuie să fie menţinerea unui nivel glicemic uşor mai ridicat timp de cel puţin câteva săptămâni, pentru a creşte, măcar parţial, nivelul de conştientizare a simptomelor asociate hipoglicemiei şi a preveni episoadele viitoare de hipoglicemie.

   33. Planificarea sarcinii la femeile cu diabet zaharat reduce efectele adverse materne şi fetale/neonatale.

   34. Se recomandă screening-ul general pentru hiperglicemie în timpul sarcinii. Criteriile de clasificare şi diagnostic pentru hiperglicemia în timpul sarcinii sunt în concordanţă cu ghidurile OMS. Screening-ul este recomandat în trimestrele 1 şi 3 de sarcină.

   35. La iniţierea tratamentului pentru diabet zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, ţintele terapeutice ar trebui stabilite individual, în funcţie de starea de sănătate a pacientului, funcţia sa cognitivă şi statusul socio-economic.

   36. Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului diabetului zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani este acela de a preveni apariţia hipoglicemiei prin individualizarea obiectivelor terapeutice şi evitarea medicamentelor asociate cu un risc crescut de hipoglicemie.

       fizice

   37. La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani fără complicaţii semnificative, ţintele terapeutice pot fi similare cu cele ale adulţilor mai tineri.

       persoanelor

   38. Când se intensifică tratamentul, valorile ţintă ale glicemiei, tensiunii arteriale şi nivelurilor de lipide trebuie ajustate în funcţie de vârsta pacientului, speranţa sa de viaţa si existenta sau nu a complicaţiilor cronice si a comorbiditatilor.

   39. Eficienta intensificării terapiei va fi evaluată periodic la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viaţă şi, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendinţă de ameliorare a controlului metabolic, se continua educaţiaşi etapa terapeutică.

       informarii

   40. Pacienţii, inclusiv cei incluşi in Programul National de tratament al Diabetului Zaharat, vor fi monitorizaţi periodic din perspectiva echilibrului metabolic, al riscului cardiovascular si/sau al instalării si/sau evoluţiei complicaţiilor cronice. Eficienta terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, cel puţin la fiecare 6 luni de către medicul diabetolog, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c si cu ajutorul procedurilor specifice si al echipei multidisciplinare se va face screening-ul complicaţiilor cronice ale DZ.

       exclusiv

   41. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie justificata prin nivel de protectie cardio-renala asigurat si eventual probată prin determinarea cel puţin a glicemiei bazale şi postprandială, dar ideal si acolo unde este posibil şi a HbA1c.

       Destinat

   42. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse si pentru evitarea complicaţiilor cronice cardio -renale (infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficienta cardiaca, insuficienta renala cronica).

   43. La rezultate similare (în termenii protecţiei cardio-renale, a atingerii ţintelor terapeutice şi a calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu beneficii cardio-renale pe termen lung si cu un raport eficienţă-cost cât mai bun.

   44. După asigurarea protecţiei cardio-renale si atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor – se va testa doza minimă eficientă – si in condiţiile unui număr rezonabil de asocieri medicamentoase, fiind preferate moleculele cu beneficii suplimentare cardio-renale demonstrate in studii clinice randomizate.

   Bibliografie:

   1International DiabetesFederation. Recommendations For Managing Type 2 Diabetes In Primary Care, 2017. www.idf.org/managing-type2-diabetes;

   2American Diabetes Association – Standard of Medical Care in Diabetes – 2020 – Diabetes Care January 01 2020; volume 43 issue Supplement 1; https://care.diabetesjournals.org/content/43/Supplement_1;

   3 Melanie J. Davies et al – Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for theStudy of Diabetes (EASD) Diabetologia (2018) – 61:2461-2498; https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5).

   4www.gpnotebookeducation.com”

3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (H006C): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN TUMORI NEUROENDOCRINE se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 63 cod (H006C): DCI TUMORI NEUROENDOCRINE – TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ

   fizice

   Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaşte următoarele categorii de TNE:

   1. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G1 (Ki 67 <3% sau număr de mitoze

      persoanelor

   2. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G2 (Ki 67 între 3 – 20% sau număr de mitoze 2 – 20/10 HPF)

   3. Tumori(Neoplasme) neuroendocrine bine diferenţiate, NET G3 (Ki 67>20% sau număr de mitoze >20/10 HPF)

   4. Neoplasme neuroendocrine slab differentiate (Carcinoame neuroendocrine), NEC G3 (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF)

   5. Neoplasme mixte neuroendocrine – nonneuroendocrine, MINEN (tumori neuroendocrine + adenocarcinoame / carcinoame scuamoase) G1-G3

   informarii

   Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395 – 401):

   Grading propus pentru TNE

   Grad	Indexul mitotic (10 HPF*))	Indicele Ki-67 (%)
   G1	<2	<3
   G2	2 – 20	3 – 20
   G3	> 20	> 20

   exclusiv

   *) Ki-67 se bazează pe evaluarea a cel puţin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze ("hot spots"); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate.

   Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2 mm2), cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze şi se exprimă pe 10 HPF (2,0 mm2).

   Destinat

   Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecţia chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia ţintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucţia prin radiofrecvenţă, rezecţia chirurgicală), precum şi terapiile biologice: inhibitorii de mTOR şi inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.

   Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid şi în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID şi Lanreotid autogel, studiul Clarinet şi Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 şi G2, de ansă mijlocie, care au progresat, şi în tumorile neuroendocrine pancreatice şi intestinale cu Ki-67 <10%. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate, dar sunt şi cazuri rezistente la tratament.

   I. CRITERII DE DIAGNOSTIC

   1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu

      Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56, ATRX/DAXX, receptori somatostatinici.

      Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56, receptori somatostatinici).

      Pentru stabilirea agresivităţii tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic.

      În cazuri selecţionate sunt necesare coloraţii specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.

   2. Imagistica

      fizice

      Metodele imagistice tradiţionale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen şi pelvis, RMN abdomen şi pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu techneţiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenţia o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină.

      persoanelor

      Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C- 5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferenţiate, anaplazice şi a extinderii lor.

   3. Criterii biochimice umorale

      În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile carcinoide şi pancreatice şi este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienţii cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată.

      informarii

      Pentru tumorile carcinoide de intestin subţire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei şi a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid şi cu crizele carcinoide.

      Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină, insulină, glucagon, ACTH – like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine, VIP, etc.

   4. Clinica

      exclusiv

      1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucţie bronşică, cianoză cutanată, boala cardiacă carcinoidă)/ manifestari legate de sindromul funcţional specific (gastrinom,vipom, somatostatinom, insulinom, etc)

      2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucţie intestinală, sindrom Cushing, acromegalie, etc)

      3. Asimptomatic

   Destinat

   Diagnosticul pozitiv de TNE se stabileşte pe baza următoarelor criterii:

   1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56, etc şi indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică diagnosticul de TNE şi permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie şi cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecţionate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice şi NET G3).

   2. Confirmare imagistică a tumorii primare şi/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici.

   3. Niveluri crescute de cromogranina A şi/sau serotonină şi/sau acid 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu semnificaţie clinică susţin diagnosticul de TNE funcţională.

      De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susţin diagnosticul în cazurile respective.

      Există cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagonişti de receptori H2; insuficienţă renală; HTA; insuficienţă cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC; hipertiroidism; diferite adenocarcinoame, etc.).

   4. Tumorile neuroendocrine cu secreţii hormonale specifice de tipul: insulinoamelor, gastrinoamelor, feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidenţiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în ţesutul tumoral (imunohistochimic).

      Metode terapeutice:

      1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducţională în boala avansată/metastatică;

      2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT);

         fizice

      3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE G1 şi G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcţionale sau nefuncţionale.

         persoanelor

         TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanţ imagistic de urmărire, se constată creşterea tumorii, apariţia recidivei locoregionale sau a metastazelor.

         Nu există încă nici o indicaţie de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).

      4. Chimioterapia sistemică (temozolomid plus capecitabina, 5FU plus leucovorin+/- oxaliplatin/irinotecan, etc)

      5. Radioterapia externă pentru metastazele osoase şi cerebrale;

         informarii

      6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90- DOTATOC şi Luteţiu177-DOTA-Octreotat;

      7. Tratament medical imunologic cu Interferon.

   PROTOCOL DE TRATAMENT

   1. Principii

      exclusiv

      1. Rezecţia chirurgicală radicală sau citoreducţională a tumorii primare şi metastazelor este indicaţia primară, utilă în orice moment al evoluţiei bolii dacă se poate face.

      2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferenţiate, anaplazice, dar şi pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate.

         Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă.

         Destinat

      3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică, nivelul seric de hormoni şi progresia tumorală.

         Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în TNE G1 şi G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creştere a supravieţuirii fără progresie la pacienţii cu NET pancreatice şi intestinale cu Ki-67 <10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creştere a folosirii Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienţii incluşi în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are şi efect antitumoral.

      4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referinţă.

      5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon.

   2. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:

      1. Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE+/- marker specific pentru TNE pancreatice functionale şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator;

      2. Tumori neuroendocrine avansate, nefuncţionale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau

         sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR)

      3. Tumori neuroendocrine G1 şi un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng şi rect), la pacienţii adulţi cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic şi imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE şi obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul Clarinet).

         fizice

      4. Prezenţa elementelor clinice de sindrom carcinoid şi unul dintre markerii serici crescuţi (cromogranina A +/- serotonina serică +/- 5-HIAA urinar).

         persoanelor

      5. Tumoră neuroendocrină slab diferenţiată, TNE G3 (inclusiv NET bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat – NCCN 2017 -), cu condiţia să fie însoţită de elemente clinice de sindrom carcinoid şi confirmate de un marker seric cu nivel crescut +/- prezenţa receptorilor de somatostatină SSTR 2 şi SSTR 5 în masa tumorală

         informarii

      6. Tumorile neuroendocrine diferenţiate, funcţionale, cu secreţii hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă tratamentul specific al acestor tumori (în funcţie de hormonul secretat şi imunohistochimia specifică) vor necesita şi o corecţie a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstraţi în masa tumorală.

         Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: unul din următoarele criterii combinate sau unice

         1. 1+2 sau 1+3 sau 1+6

         2. 4

            exclusiv

         3. 5

   3. Criterii de urmărire terapeutică

      1. simptomatologie clinică de sindrom carcinoid/sindrom funcţional

      2. markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA sau specific

      3. evaluarea răspunsului tumoral (imagistic)

      Destinat

      Prima evaluare se efectuează după 3-6 luni de tratament (a + b), apoi la 6 luni de tratament (a + b + c). Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3-6 luni (a + b).

      Rezultatele evaluării:

      • ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice

      • scăderea concentraţiilor plasmatice ale markerilor hormonali

      • stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menţinerea aceleiaşi doze. În caz contrar se recomandă creşterea dozei, în limitele prevăzute de protocol.

   4. Posologie

      1. Octreotid (forme cu eliberare prelungită – LAR) 30 mg i. m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creşterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28 zile (40 mg/28 zile; 50 mg/28 zile; 60 mg/28 zile).

         • Pentru tratamentul pacienţilor cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcţionale gastro-entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza iniţială este 30 mg, i. m. la fiecare 28 zile.

      2. Lanreotid Autogel 120 mg – soluţie injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conţine acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza iniţială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile.

         Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecţii test de analogi de somatostatină cu acţiune scurtă (Octreotid 100 µg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţă.

         Doza iniţială este de o injecţie de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg, i. m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28 zile.

         fizice

         În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă reevaluarea pacientului într-o clinică medicala, gastroenterologică, endocrinologică sau oncologică şi schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile)

         persoanelor

         Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

   5. Monitorizarea tratamentului

      informarii

      Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Naţional de Tumori Endocrine de la Institutul Naţional de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătăţii, din momentul în care acesta va deveni funcţional.

      Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant: endocrinolog/oncolog/gastroenterolog:

      • după trei-şase luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată

      • dacă se menţine controlul terapeutic, cel puţin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul şi doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament

        exclusiv

      • dacă preparatul şi doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda creşterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3-6 luni.

   6. Criterii de întrerupere a terapiei

      Destinat

      • progresia bolii, evidenţiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60 mg/28 zile sau Somatuline autogel 120 mg/28 zile), dar în absenţa simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid

      • apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor

      • lipsa de complianţă la tratament şi monitorizare

      • decesul pacientului

   7. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi şi/sau oncologi şi/sau gastroenterologi."

4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR – SCLEROZĂ MULTIPLĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 81 cod (L002G): DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR – SCLEROZĂ MULTIPLĂ

   fizice

   persoanelor

   Terapia imunomodulatoare a pacienţilor cu scleroză multiplă trebuie să se desfăşoare – aşa cum prevăd şi recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secţii de neurologie în care medicii specialişti şi primari neurologi au competenţa şi experienţa necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii şi controlul reacţiilor secundare în această patologie, aflate în unităţi medicale în care există dotările cu aparatura de investigaţii necesară realizării acestor activităţi specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secţii de neurologie au fost elaborate, şi vor fi periodic revizuite şi adaptate cerinţelor ghidurilor internaţionale, de către Comisia de Neurologie a Ministerului Sănătăţii. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul ţării, şi să fie într-un număr suficient de mare pentru a-şi desfăşura activitatea în condiţii optime, iar pacienţii cu această afecţiune din orice parte a ţării să aibă acces cât mai facil la acestea.

   informarii

   Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr, afectând un număr important de pacienţi la vârsta de maximă activitate socio-profesională, având deci implicaţii socio-economice semnificative dar şi determinând o alterare severă a calităţii vieţii acestor pacienţi. Singurul tratament modificator al evoluţiei bolii eficient aprobat în acest moment la pacienţii diagnosticaţi cu scleroză multiplă, pe plan intern şi internaţional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienţi:

   • Sindromul clinic izolat (CIS);

     exclusiv

   • Forma cu recurenţe şi remisiuni;

   • În stadiile iniţiale ale formei secundar progresive;

   • Pentru recurenţele care pot să apară în formele progresive de boală;

   • Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internaţional).

     Destinat

     Acest tip de tratament este unul de prevenţie secundară a invalidităţii severe (fizice şi mintale) la pacienţii cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecţiune nu există în prezent un tratament curativ.

     Studiile cost-eficienţă au evidenţiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu ("sindrom clinic izolat" – CIS), cel puţin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a – atât pentru forma cu administrare i.m., cât şi s.c., pentru glatiramer acetat şi pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluţiei bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se iniţiază în formele mai avansate de boală.

     Criteriile de includere a pacienţilor cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator

   • Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală);

   • Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp şi spaţiu (sindromul clinic izolat – CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic);

   • Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament la sfârşitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii.

   • Pacienţii cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluşi în studii clinice aprobate oficial, la sfârşitul studiului, sau pacienţii incluşi în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii iniţiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluaţi în programul naţional de tratament pentru continuarea tratamentului bolii.

     fizice

     Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul imunomodulator sau contraindicaţii ale acestuia:

   • Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;

   • Contraindicaţii determinate de comorbidităţi asociate:

     persoanelor

     • tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă(1);

     • afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii, insuficienţă renală severă, alte afecţiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecţie HIV.

   • Intoleranţa la unul dintre medicamentele imunomodulatoare;

   • Contraindicaţii determinate de condiţii fiziologice(2):

     • sarcina în evoluţie (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 şi actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos

       informarii

       – ref. mai jos);

     • alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse).

   • Imobilizare definitivă la pat (EDSS >= 8);

     exclusiv

   • Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenţi patogeni infecţioşi (anticorpi anti-HBs, anti- virus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situaţie medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării şi stabilizarea efectelor acesteia.

     Destinat

   • Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenţei semnelor clinice şi radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog), după care se poate iniţia tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă.

   • Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul;

   • Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală.

     

     1. În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); aceşti pacienţi pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida, natalizumab sau alţi agenţi cu mecanism de acţiune similar.

     2. În situaţii speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menţionate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii şi alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos).

        Acest protocol terapeutic pentru România îşi însuşeşte în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple:

        • Trebuie adus la cunoştinţa femeilor cu potenţial gestaţional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepţia cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depăşeşte riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS şi RCP produs.

        • Pentru femeile care îşi planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente şi în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi.

        • Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuşi să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată:

          fizice

          • se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuţie completă privind potenţialele implicaţii ale acestei decizii;

            persoanelor

          • tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opţiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepţiei.

            Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator

            informarii

            Medicul curant poate alege de regulă (fiind şi excepţii detaliate mai jos) ca primă soluţie terapeutică, în funcţie de forma clinică de SM şi complianţa pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alţi glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interşanjabile deşi au acelaşi DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA şi FDA pentru definiţia genericelor), Teriflunomide, sau în situaţii particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice şi IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Dimethyl Fumarate.

            exclusiv

            Tratamentul iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie şi nu dezvoltă reacţii adverse sau eşec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.

            Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:

        • examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)

        • evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)

          Destinat

        • evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice

        • examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicaţia)

     Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.

     La pacienţii trataţi, cu evoluţie favorabilă stabilă şi fără reacţii adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.

     Întreruperea temporară a tratamentului

     În condiţiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există şi excepţii

     – ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule.

     Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienţii cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puţin cu două luni înainte de concepţie.

     În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie iniţiată imediat.

     Eşecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne:

     • Pacientul are aceeaşi frecvenţă a recăderilor ca şi înainte de iniţierea terapiei actuale;

     • Persistenţa activităţii bolii evidenţiată prin criterii de imagistică IRM;

     • Agravarea dizabilităţii produse de boală sau a activităţii bolii (din punct de vedere clinic şi/sau imagistic – IRM), sub tratament;

     • Agravarea treptată a dizabilităţii fără apariţia unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii;

       fizice

     • Progresia continuă a dizabilităţii timp de un an, în absenţa puseelor şi semnelor IRM care nu răspund la medicaţia imunomodulatoare;

     • Reacţii adverse severe.

       În caz de eşec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare:

       persoanelor

     • Întreruperea tratamentului imunomodulator;

     • Schimbarea medicamentului imunomodulator;

     • Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situaţii:

       • sub tratament pacientul face cel puţin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral şi spinal evidenţiază cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puţin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an;

       • boala are o progresie continuă sub tratamentul iniţial.

         informarii

     • Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiţii:

       • Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puţin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puţin un puseu sub medicaţie la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) şi cel puţin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puţin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă.

     • asocierea altor medicamente simptomatice

       exclusiv

     • asocierea corticoterapiei de scurtă durată

     • administrarea unui medicament imunosupresor

       Prescriptori:

       Destinat

       Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului naţional al bolilor neurologice – scleroza multiplă.

       Clase de medicamente

     • Interferon beta 1b(medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicaţii, doze şi mod de administrare).

       Indicaţii la iniţierea terapiei:

       • Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 – 5,5;

       • Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018);

       • Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5.

         Doze şi mod de administrare: 8 milioane UI/doză, 1 dată la 2 zile, subcutanat.

     • Interferon beta 1a cu administrare intramusculară Indicaţii la iniţierea terapiei:

       • Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 – 5,5;

       • Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaţionale McDonald revizuite în 2018);

         Doze şi mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular

         Observaţie: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianţe datorită frecvenţei mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenţie în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienţii foarte tineri.

         fizice

     • Interferon beta 1a cu administrare subcutanată Indicaţii la iniţierea terapiei:

       • Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 – 5,5;

       • Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală;

       • Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluţie progresivă.

         persoanelor

         Doze şi mod de administrare:

       • 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat.

       • La pacienţii între 12 şi 18 ani, se va administra doar în doză de 22 micrograme s.c. de 3 ori pe săptămână.

         informarii

     • Glatiramer acetat Indicaţii la iniţierea terapiei:

       • Formele de scleroză multiplă cu recăderi şi remisiuni cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 – 5,5;

       • Sindromul clinic izolat.

         Doze şi mod de administrare (cu aceleaşi indicaţii indiferent de medicamentul utilizat, în funcţie de preferinţă şi toleranţa pacientului):

       • 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat;

       • 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână.

         exclusiv

         Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.

         Observaţii:

         Destinat

       • Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat şi pentru pacienţii care sunt sub tratament cu interferon- beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice şi medicale.

       • Se poate recomanda acest medicament preferenţial pentru pacienţii la care există semne clinice şi imagistice de pierdere axonală şi atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.

       • Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu acelaşi DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA şi FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice.

     • Peginterferon Beta 1-a Indicaţii la iniţierea terapiei:

       • Peginterferon – beta – 1a este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă formă recurent-remisivă.

         Doze şi mod de administrare

         Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile.

         Pentru a limita reacţiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel:

         – În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme.

         • La distanţă de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme.

         • La distanţă de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme.

         • Ulterior se va administra Peginterferon – beta – 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile. Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de iniţiere a tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a ce conţine 1 pen preumplut cu Peginterferon – beta – 1a 63 micrograme şi 1 pen preumplut cu Peginterferon – beta – 1a 94 micrograme.

         Contraindicaţii şi precauţii

         fizice

         Peginterferon – beta – 1a este contraindicat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienţii asociaţi.

         Siguranţa şi eficienţa Peginterferon – beta – 1a la populaţia cu vârste 65 de ani nu este cunoscută.

         persoanelor

         Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon – beta – 1a la pacienţii cu insuficienţă renală. Siguranţa administrării acestui medicament la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este cunoscută. Peginterferon – beta – 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii.

         Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverse

         (* adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management in Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology – 2019, 19:130 şi RCP Peginterferon – beta – 1a)

         informarii

         Cele mai frecvente reacţii adverse ale Peginterferon – beta – 1a sunt reacţiile cutanate la locul injectării şi sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii şi cefalee ce survin la câteva ore după administrare.

         Pentru a diminua riscul de apariţie a reacţiilor cutanate la locul injectării, se recomandă:

       • Instruirea atentă a pacienţilor cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon – beta – 1a

       • Încălzirea soluţiei de Peginterferon – beta – 1a la temperatura ambientală înainte de administrare

         exclusiv

       • Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare

         În cazul apariţiei eritemului la locul de injectare, se recomandă:

       • Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local)

       • Aplicarea de creme ce conţin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului şi eritemului)

         Destinat

       • În cazul apariţiei eczemelor severe sau a leziunilor indurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi

         În ceea ce priveşte sindromul pseudo-gripal, se recomandă:

       • Informarea pacienţilor cu privire la posibilitatea apariţiei acestor manifestări clinice şi la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul şi severitatea acestor simptome.

       • Titrarea dozei la iniţierea tratamentului de Peginterferon – beta – 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariţie a acestor simptome.

       • Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariţia sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal.

         Explorări paraclinice necesare înainte de iniţierea tratamentului

       • Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamaţie, TSH, test de sarcină (pentru pacienţii de sex feminin)

       • Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple

         Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea pacienţilor

       • Analize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină – la o lună de la iniţierea tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul

         primului an de tratament, ulterior o dată/6 – 12 luni în funcţie de particularităţile individuale ale pacientului.

       • TSH – periodic

       • Explorare imagistică prin rezonanţă magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obişnuite pentru managementul pacienţilor cu scleroză multiplă

         fizice

     • Teriflunomidum Indicaţii la iniţierea terapiei:

       • Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la iniţierea tratamentului între 0 – 5,5 şi la pacienţii cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spaţiu şi timp evidenţiate prin IRM cerebral şi spinal;

         persoanelor

         Doză şi mod de administrare: 14 mg/doză, o dată pe zi, oral.

         Observaţii:

       • Nu este necesară o perioadă de aşteptare atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum;

         informarii

       • Se recomandă precauţie atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului.

         Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele:

       • Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi a numărului de trombocite.

         exclusiv

         În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele:

       • Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor şi simptomelor (ex. de infecţii) din timpul tratamentului.

         Pentru procedura de eliminare accelerată:

         Destinat

       • Se administrează colestiramină – 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată;

       • Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat – 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile;

       • Se vor verifica concentraţiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, şi se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentraţie plasmatică mai mică de 0,02 mg/l şi momentul unei concepţii planificate.

     • Natalizumab Indicaţii la iniţierea terapiei:

       • Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi şi remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puţin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) şi nu la scorul EDSS.

       • Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluţie rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an şi

         cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidenţiate la IRM craniană, sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent).

         Doze şi mod de administrare: 300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră.

         Observaţii:

       • Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la iniţierea tratamentului;

         fizice

       • Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de iniţierea tratamentului, la 2 ani după iniţierea tratamentului, sau ori de câte ori situaţia clinică şi/sau imagistică o impune; la cei cu index iniţial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru;

         persoanelor

       • Monitorizarea clinică, biologică şi imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului:

         • leucoencefalopatie multifocală progresivă;

         • infecţii, în special cu germeni condiţionat patogeni;

         • insuficienţă hepatică;

         • reacţii de hipersensibilitate.

     • Alemtuzumabum

     informarii

     Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.

     Indicaţii la iniţierea terapiei:

     Pacienţii adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice şi/sau imagistice, respectiv:

     exclusiv

     1. Pacienţi, netrataţi anterior (naivi), cu cel puţin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puţin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puţin un puseu în ultimele 12 luni) şi cu cel puţin o leziune IRM – captantă de contrast pozitivă sau creşterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent.

        Destinat

     2. Pacienţii care nu au răspuns adecvat la cel puţin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puţin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală şi cel puţin 9 leziuni T2 – hiperintense sau cel puţin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM.

     Doze şi mod de administrare:

     Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea tratamentului şi până la 48 de luni după ultima perfuzie.

     Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri iniţiale de tratament şi a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar.

     Terapia iniţială cu 2 cicluri de tratament:

     • Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg)

     • Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament.

       Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar:

     • Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienţii cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.

       Observaţii

     • Pacienţii eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicaţie înaintea administrării şi tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1)

     • La pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienţii aflaţi anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă exista leucopenie se va aştepta până la normalizarea numărului de leucocite.

       fizice

       persoanelor

     • Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale unei afecţiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1).

       Siguranţă:

       Pacienţilor trataţi cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului şi ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu acest medicament. În data de 11 aprilie 2019, EMA a iniţiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI

       informarii

       Alemtuzumabum în indicaţia aprobată. În perioada în care se desfăşoară această analiză:

       exclusiv

     • Tratamentul pacienţilor noi trebuie iniţiat numai la adulţi cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet şi adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluţiei bolii (DMT) sau la pacienţi adulţi cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente. Pacienţii aflaţi în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizaţi din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de iniţierea tratamentului şi periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcţiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei şi instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG.

     • Funcţia hepatică trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului şi pe parcursul acestuia.

     • În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacţii mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă.

       Destinat

     • Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice.

     • Ocrelizumabum

     Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.

     Indicaţii terapeutice la iniţierea terapiei

     1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează* pacienţi adulţi cu scleroză multiplă recurent-remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau pacienţi adulţi trataţi anterior cu terapie de modificare a bolii** a căror boală nu este foarte activă.

     2. Tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce priveşte durata bolii şi nivelul de dizabilitate şi cu caracteristici imagistice ale activităţii inflamatorii.

     Doza recomandată

     Tratamentul cu Ocrelizumabum trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacţiilor adverse severe, cum sunt reacţiile legate de administrarea perfuziei (RAP).

     Premedicaţia pentru reacţiile asociale perfuziei

     Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP:

     fizice

     • metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum;

       persoanelor

     • antihistaminic, cu aproximativ 30 – 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicaţie şi a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30 – 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum.

       Doza iniţială

       Doza iniţială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg.

       Dozele ulterioare

       informarii

       Ulterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la şase luni după prima perfuzie cu doza iniţială. Trebuie menţinut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.

       Observaţii

       Înainte de administrarea perfuziei:

       exclusiv

     • Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacţiilor severe cum sunt reacţii asociate perfuziei (RAP) grave, reacţii de hipersensibilitate şi/sau reacţii anafilactice.

       Destinat

     • Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluşi în studii pacienţi cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă (clasele III şi IV New York Heart Association).

     • Premedicaţie: pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie pentru a reduce frecvenţa şi severitatea RAP.

       Pe durata administrării perfuziei:

       La pacienţii care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronşic, trebuie luate următoarele măsuri:

     • întreruperea imediată şi permanentă a perfuziei

     • administrarea de tratament simptomatic

     • monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea iniţială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare.

       Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferenţiat de o RAP în ceea ce priveşte simptomele. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat şi permanent.

       După administrarea perfuziei:

     • Pacienţii trataţi cu Ocrelizumab trebuie supravegheaţi pentru orice simptom de RAP timp de cel puţin o oră după terminarea perfuziei.

     • Medicii trebuie să avertizeze pacienţii cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie.

       • Fingolimodum

         Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.

         Indicaţie terapeutică

         DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă – remitentă extrem de activă la pacienţi adulţi:

     • cu activitate intensă a bolii în ciuda administrării unei scheme complete şi adecvate de tratament, cu cel puţin un tratament de modificare a bolii.

       fizice

       Doza recomandată

       Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.

       Cerinţe privind monitorizarea pacienţilor la iniţierea tratamentului:

       persoanelor

       Înaintea administrării primei doze

     • efectuarea unui EKG iniţial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod.

     • efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod

     • efectuarea unor analize de laborator a funcţiei hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului;

       informarii

     • efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienţii cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită.

     • Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină.

       Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze

     • monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne şi simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului şi tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului;

     • efectuarea unui EKG la sfârşitul perioadei de monitorizare de 6 ore.

       exclusiv

       • 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze

     • dacă, după intervalul de 6 ore, frecvenţa cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim 2 ore şi până când frecvenţa cardiacă creşte din nou.

       Destinat

       Recomandare pentru reiniţierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia: Se recomandă aceeaşi urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de:

       • o zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament;

       • peste 7 zile în săptămânile 3 şi 4 de tratament;

       • peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament.

         Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reiniţierii tratamentului):

       • Prelungirea monitorizării frecvenţei cardiace cel puţin peste noapte într-o unitate medicală şi până la rezolvarea simptomelor la pacienţii care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reiniţierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetaţi urmărirea ca după administrarea primei doze;

       • Prelungiţi monitorizarea frecvenţei cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală şi până la soluţionarea problemelor la pacienţii:

         • cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment;

         • când, după intervalul de 6 ore, au loc:

           • frecvenţa cardiacă <45 bpm, < 55 bpm la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani peste această vârstă sau 60 10 sub ani;

           • nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare;

           • interval QTc > 500 msec.

             Monitorizarea funcţiei hepatice şi criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos:

       • Monitorizarea hepatica : Trebuie efectuate analize ale funcţiei hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului şi în lunile 1, 3, 6, 9 şi 12 în timpul administrării terapiei şi, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod.

         • În absenţa simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt:

           fizice

           • mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creşterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie şi fosfatază alcalină.

             persoanelor

           • de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creştere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul.

         • În prezenţa simptomelor clinice care sugerează o disfuncţie hepatică:

           • Valorile enzimelor hepatice şi ale bilirubinei trebuie verificate prompt şi administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă.

         Contraindicaţii

         informarii

     • Sindrom cunoscut de imunodeficienţă.

     • Pacienţi cu risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste, inclusiv pacienţi imunocompromişi (inclusiv pacienţi care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromişi de terapii anterioare).

     • Infecţii active severe, infecţii cronice active (hepatită, tuberculoză).

     • Neoplazii active cunoscute.

     • Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).

       exclusiv

     • În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficienţă cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficienţă cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA).

     • Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III.

       Destinat

     • Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienţii nu au stimulator cardiac.

     • Pacienţi cu interval iniţial QTc > 500 msec.

     • Femei gravide şi femei cu potenţial fertil care nu utilizează contracepţie eficace;

     • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

     • Dimethyl Fumarate

     Observaţie: Intervenţie cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul naţional de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.

     Indicaţie terapeutică

     Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă.

     Doza recomandată

     Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreţinere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi.

     Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aştepte până la următoarea doză programată.

     Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenţei hiperemiei faciale şi a reacţiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreţinere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.

     fizice

     Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienţi care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacţii adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarateîmpreună cu alimente ar putea îmbunătăţi tolerabilitatea.

     Grupe speciale de pacienţi

     persoanelor

     Vârstnici

     Studiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienţii cu vârsta de 55 de ani şi peste şi nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit faţă de cel al pacienţilor mai tineri. Având în vedere modul de acţiune al substanţei active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici.

     informarii

     Insuficienţă renală şi hepatică

     Utilizarea Dimethyl Fumarate la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu insuficienţă renală severă sau insuficienţă hepatică severă.

     exclusiv

     Contraindicaţii

     • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului.

     • La pacienţii trataţi cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei uşoare (număr de limfocite 2: 0,8 x 109

       Destinat

       /l şi sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariţia LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe.

     • Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienţii cu LMP suspectată sau confirmată. Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie iniţiat la pacienţi cu limfopenie severă (număr de limfocite <0,5 x 109/l).

     • În situaţia în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de iniţierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunţită a cauzelor posibile.

     • Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienţii cu limfopenie severă (număr de limfocite <0,5 x 109 /l) care persistă mai mult de 6 luni.

     • În situaţia în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv.

     Anexa Nr. 1

     fizice

     persoanelor

     informarii

     exclusiv

     Destinat

     Alemtuzumab – criterii de selecţie, pregătire, administrare şi monitorizare a tratamentului

     Înainte de iniţierea tratamentului cu alemtuzumab		Calendar
     		Iniţial	Cu 6 săptămâni înainte	Cu 2 săptămâni înainte
     Teste de screening recomandate:	înainte de tratament, cât şi anual după încheierea tratamentului.	X
     Hemoleucograma completă cu formula leucocitară		X
     Valorile creatininei serice		X
     Teste ale funcţiei tiroidiene, precum concentraţia hormonului de stimulare tiroidiană (TSH)		X
     Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar		X
     Vaccinări:	iniţierea unui ciclu de tratament cu alemtuzumab		X
     Regimul alimentar:	Se recomandă ca pacienţii să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi şi produse lactate nepasteurizate timp de două săptămâni înainte			X

     • Pacienţii trebuie evaluaţi atât pentru infecţia tuberculoasă activă, cât şi pentru infecţia inactivă (latentă), conform ghidurilor locale.

     • Trebuie avută în vedere efectuarea unor teste de screening pentru pacienţii cu risc ridicat de infecţie cu virusul hepatitei B (VHB) şi/sau cu virusul hepatitei C (VHC). Este necesar să se procedeze cu precauţie în cazul în care se prescrie alemtuzumab la pacienţi identificaţi ca fiind purtători de VHB şi/sau VHC.

     • Testul de screening pentru Virusul Papiloma uman (Human Papiloma Virus – HPV) este recomandat atât

     • Se recomandă ca pacienţii să fi încheiat imunizarea conform cerinţelor locale.

     • Trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva virusului varicelo-zosterian a pacienţilor cu rezultate negative la testarea anticorpilor antivirali înainte de

     Înainte de administrarea tratamentului cu Alemtuzumab		Calendar
     		Ziua1 tratament	Ziua2 tratament	Ziua3 tratament	La 30 zile post tratament	La 120 zile post tratament
     Tratamentul prealabil pentru reacţii asociate cu administrarea perfuziei	Cu puţin timp înainte de administrarea Alemtuzumab, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu corticosteroizi în fiecare dintre primele 3 zile ale oricărui ciclu de tratament (1000 mg de metilprednisolon sau tratament echivalent).	X	X	X
     	De asemenea, poate fi avut în vedere tratamentul prealabil cu antihistaminice şi/sau antipiretice.	X	X	X
     Profilaxia cu un medicament antiherpetic administrat oral	Se va administra aciclovir 200 mg (sau echivalent) de două ori pe zi, începând din prima zi de tratament şi	X	X	X	X

     	ulterior, timp de cel puţin 1 lună după încheierea tratamentului cu Alemtuzumab.
     Sarcină şi contracepţie	Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze măsuri eficiente de contracepţie în cursul unui ciclu de tratament cu Alemtuzumab şi ulterior, timp de până la 4 luni după încheierea ciclului de tratament.	X
     	Trebuie efectuat un test de sarcină. Dacă pacienta este gravidă, se va administra Alemtuzumab numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru făt.	X
     Regimul alimentar	Se recomandă ca pacienţii să evite consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, de brânzeturi moi şi produse lactate nepasteurizate în cursul tratamentului şi timp de cel puţin o lună după încheierea tratamentului.	X

     Activităţi de monitorizare între cele 2 cicluri de monitorizare şi post tratament timp de 48 de luni după administrarea ultimei doze de Alemtuzumab
     	Lunar	Trimestrial
     Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi creatinina serică:	x
     Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar:	x
     Teste ale funcţiei tiroidiene:		x

     fizice

     persoanelor

     informarii

     exclusiv

     Destinat

     "

5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 87 cod (L014C): DCI RITUXIMABUM (original şi biosimilar)

   1. Indicatii:

      1. Limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B CD20+

         fizice

      2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV

      3. Leucemia limfatica cronica CD20+

         persoanelor

      4. Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma), etc.]

         –

   2. Criterii de includere:

      1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+

         1. netratat anterior, in asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like.

         2. tratament de linia a 2-a si linii subsecvente, in combinatii terapeutice, conform ghidurilor ESMO si NCCN

            informarii

      2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV:

         1. netratat anterior, in asociere cu chimioterapie

         2. chimiorezistent in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie

         3. care a recidivat 2: 2 ori dupa chimioterapie in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie

      3. Leucemia limfatica cronica CD20+

         exclusiv

         1. netratata anterior sau recazuta, in asociere cu chimioterapie

         2. pacienţi adulţi care au primit anterior cel puţin un tratament – în asociere cu venetoclax

      4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL, etc)

         1. tratament de linia 1, a 2-a si linii subsecvente, in combinatii terapeutice, conform ghidurilor ESMO si NCCN

            Destinat

      5. Terapie de mentinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani):

         1. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a raspuns la terapia de inductie

         2. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inductie

   Criterii de excludere:

   1. Infectii severe, active

   2. Hepatita cronica VHB+ active

   3. Hipersensibilitate la substanta activa, la proteinele de soarece sau la excipientii din compozitia produsului.

   4. Pacienti sever imunocompromisi.

      –

      Metode de diagnostic:

      • hemoleucograma+formula leucocitara

      • examen medular

      • imunofenotiparea limfocitelor din sange sau maduva prin citometrie în flux

      • examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia – de cele mai multe ori ganglionara

        • urmata de examenul histopatologic şi imunohistochimic permite incadrarea limfoproliferarii în categoria malignitatilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se

          poate pune astfel şi diagnosticul diferential excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii.

        • * De retinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie in flux sunt obligatorii.

      • probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactiva, lacticodehidrogenaza serica, functia renala, functia hepatica

      • examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).

        fizice

      • Testele citogenetice si de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.

        persoanelor

      • Testarea infectiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuata la toti pacientii inaintea inceperii tratamentului cu rituximab (cel putin AgHBs si anti HBc) deoarece pacientii cu hepatita activa trebuiesc exclusi din tratament iar cei cu serologie pozitiva trebuie sa fie evaluate si sa primeasca acordul specialistului hepatolog.

   –

   – III. Tratament:

   1. LMNH/LH: asociat cu chimioterapie:

      informarii

      1. 375 mg/m2 – administrare intravenoasa in ziua 1 a fiecarui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile sau

      2. 375 mg/m2 – administrare intravenoasa in ziua 1 a primului ciclu, urmata in ciclurile

         ulterioare de rituximab forma subcutanata in doza fixa de 1400 mg in ziua 1 a fiecarui ciclu – total 8 cicluri

   2. LMNH: monoterapie – 375 mg/m2/saptamana-administrare intravenoasa X 4 saptamani

      exclusiv

   3. LLC:

      1. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu, urmat de

         • 500 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri)

           Destinat

         • sau

      2. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu, urmat in ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanata in doza fixa 1600 mg in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri)

      3. in asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei de venetoclax (vezi RCP venetoclax) şi a primit doza zilnica recomandată de 400 mg venetoclax timp de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28 zile), urmata in ziua 1 a ciclurilor 2 – 6 de o doza de 500 mg/m2 administrare intravenoasa rituximabul se opreste dupa ciclul 6.

         • Venetoclax trebuie administrat in doza de 400 mg o data/zi timp de maxim 24 luni incepand din ziua 1 a ciclului 1 de rituximab, pana la progresia bolii sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile.

   4. Tratament de mentinere:

      1. 375 mg/m2 administrare intravenoasa la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii)

      2. 1400 mg (doza fixa) administrare subcutanata, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii)

   Monitorizarea tratamentului :

   • Monitorizare hematologica

   • Pacientii trebuiesc monitorizati la intervale regulate din punct de vedere neurologic (aparitia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalarii leucoencefalopatiei multifocale progresive; daca se depisteaza astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afectiuni tratamentul se intrerupe definitiv sau pana la clarificarea etiologiei simptomelor.

     fizice

   • Monitorizare atenta cardiologica la pacientii cu istoric de boala cardiaca sau chimioterapie cardiotoxica

   • Monitorizare hepatica – risc de reactivare a hepatitei VHB+

   –

   persoanelor

   IV. Intreruperea tratamentului:

   1. progresia bolii sub tratament şi pierderea beneficiului clinic

   2. toxicitate inacceptabila

   3. reactivare hepatita B

   4. aparitia leucoencefalopatiei multifocale progresive

   5. infectii severe, active.

   informarii

   exclusiv

   Destinat

   V. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz."

6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMABUM

   1. Cancer colorectal

      fizice

      1. Indicaţii

         • cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),

           • în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament

             persoanelor

           • în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament

           • ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin şi irinotecan a eşuat NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin a eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan

      2. Criterii de includere

         • cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type)

           informarii

           • în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament

           • în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament

           • ca monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin şi irinotecan a eşuat NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie şi la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatin a eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecan

         • vârsta > 18 ani

           exclusiv

         • funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de EGFR

         • ECOG PS 0-2

      3. Criterii de excludere

         • hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă

           Destinat

         • radioterapie externă terminată cu mai puţin de 14 zile în urmă sau persistenţa toxicităţilor determinate de radioterapie

         • boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară

         • sarcină/alăptare

         • mutaţii RAS prezente

      4. Posologie

         • doză de încărcare: 400 mg/m2, ulterior 250 mg/m2 săptămânal

         • Alternativ: 500 mg/m2 la 2 săptămâni, fără doză de încărcare

         • Pentru cancerul colorectal metastatic, indiferent de linia de tratament, atunci când cetuximab se asociază cu regimuri de chimioterapie pe bază de irinotecan, administrarea 5-FU poate fi înlocuită cu cea de capecitabină.

      5. Monitorizare

         • monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului

         • răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la 3 – 6 luni.

      6. Criterii de întrerupere

         1. definitivă

            • sarcina/alăptarea

            • reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific

            • decesul pacientului

              fizice

         2. temporară

            • în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad < 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)

         persoanelor

      7. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală

   2. Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului

      1. Indicaţii

         • Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia

           informarii

         • Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie)

      2. Criterii de includere

         • Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia

           exclusiv

         • Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivaţi de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menţinere (monoterapie)

         • Vârstă > 18 ani

         • Funcţie hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de EGFR

         • ECOG PS 0-2

           Destinat

      3. Criterii de excludere:

         1. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă

         2. Boala pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară

         3. Sarcină/alăptare

         4. Reacţii adverse severe de tip şoc anafilactic legate de cetuximab

         5. Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific.

      4. Posologie

         Doza de încărcare: 400 mg/m2, ulterior 250 mg/m2 săptămânal, până la 6 cicluri, urmate de 500mg/m2 la 2 saptamani in mentenanta.

         Nota 1: Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5 Fluorouracil sau doar cu Cisplatin/Carboplatin timp de 6 cicluri sau cu Cisplatin/Carboplatin şi Paclitaxel/Docetaxel timp de 4 cicluri urmat de cetuximab în mententanţă la 2 săptămâni

         Nota 2: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei şi continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârşitul perioadei de radioterapie.

         Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi un corticosteroid cu cel puţin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare.

         Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secţiunea 4.4 reacţii cutanate).

         fizice

         Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreţinere cu Cetuximab până la progresia bolii.

         persoanelor

      5. Monitorizare

         • Monitorizare clinică şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului

         • Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii la 3 – 6 luni

      6. Criterii de întrerupere

         informarii

         1. definitivă

            • progresia bolii

            • sarcina/alăptarea

            • reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific

            • decesul pacientului

            • terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia)

              exclusiv

         2. temporară

            • în cazul apariţiei unor reacţii adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad < 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)

         Destinat

      7. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicală."

7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM****, ETANERCEPTUM****,

   ABATACEPTUM****, TOCILIZUMABUM**** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   fizice

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1, TOCILIZUMABUM**1

   persoanelor

   Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii.

   Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii.

   informarii

   1. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNFa (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab:

      – este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1 – 5):

      1. Vârsta şi greutate:

         1. pacienţi cu vârsta între 1-18 ani pentru tocilizumab subcutanat;

         2. pacienţi cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab şi tocilizumab intravenos;

            exclusiv

            1. pacienţi cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept;

            2. pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab.

      2. Prezenţa uneia dintre formele active de boală

         Se defineşte ca artrită activă:

         Destinat

         – tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare).

         Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică:

         1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale.

         2. AIJ poliarticulară sau cu formă oligoarticulară extinsă care afectează in evolutie 5 sau mai multe articulaţii.

         3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel puţin două dintre următoarele:

            • artrita la un băiat cu vârsta peste 6 ani;

            • sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă (IRM)

            • antigenul HLA-B27 prezent

            • uveita anterioară acută

            • antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi.

              La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică.

         4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis, sau artrita şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi.

         5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice:

            • erupţie eritematoasă fugace;

            • adenomegalii multiple;

            • hepatomegalie şi/sau splenomegalie;

            • serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită).

              fizice

              În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care (deşi au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări.

              persoanelor

      3. Pacientul se află într-una dintre următoarele situaţii:

         1. Persistenţa manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu:

            • metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10 – 15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni – sau

            • sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi (maxim 2 grame/zi) timp de minim 3 luni – sau

              informarii

         2. Indiferent de forma de incadrare initiala o artrita activa (articulaţie tumefiată şi/sau cu mobilitate diminuată, dureroasă la mişcare şi presiune) restanta în ciuda tratamentului cu metotrexat/sulfasalazină şi a 3 administrări de CST intraarticular (evaluare la minim o luna de la ultima administrare).

         3.3. Pacientul a prezentat reacţii adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină.

         3.4. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison).

         exclusiv

      4. Pentru formele sistemice şi poliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR 2: 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative)

      5. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice:

         • infecţii active concomitente (inclusiv infecţia TB şi cu virusurile hepatitice B şi C);;

         • malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog;

           Destinat

         • primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicaţie temporară);

         Confirmarea absenţei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C.

         Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde:

         1. Tuberculoza

            Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) 2: 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).

            Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie.

         2. Hepatitele virale

         Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti- HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.

         fizice

         Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice.

         persoanelor

         Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.

   2. Schema terapeutică cu agenţi biologici

      informarii

      De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab.

      Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de formă de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte.

      1. Tratamentul cu adalimumab (biosimilar şi original)în asociere cu metotrexat este indicat:

         exclusiv

         • în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată este:

         • pentru pacienţii cu greutate între 10 kg până la 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni.

           Destinat

         • în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este:

         • pentru pacienţii cu greutate între 15 kg până la 30 kg doza este de 40 mg administrată injectabil subcutanat la două săptămâni.

           În formele de artrită asociată entezitei şi cu prezenţa sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii nonresponderi la DMARD convenţional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie.

      2. Tratamentul cu etanercept (biosimilar şi original)în asociere cu metotrexat se administrează la:

         • pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni;

         • tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni

         • tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni.

           Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată.

           Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3 – 4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni.

           Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM.

           fizice

           persoanelor

      3. Tratamentul cu abataceptîn asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. Doza, la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea.

      4. Tratamentul cu tocilizumabîn asociere cu metotrexat este indicat:

         informarii

         • în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma sistemică la pacienţii care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici. În forma sistemică tocilizumab cu administrare subcutanată poate fi administrat pacienţilor cu vârstă mai mare de 1 an şi greutate de cel puţin 10 kg, iar tocilizumab cu administrare intravenoasă poate fi folosit la pacienţii cu vârste mai mari de 2 ani.

         • în tratamentul artritei idiopatice juvenile, forma poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi forma oligo-articulară extinsă, la pacienţi cu vârste mai mari de 2 ani şi care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat.

           Doze şi mod de administrare:

           exclusiv

           Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică

           1. Intravenos:

              • pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 12 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni.

                Destinat

              • pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 2 săptămâni.

           2. Subcutanat

              • pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni.

              • pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată pe săptămână.

           Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară

           1. Intravenos:

              • pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este 10 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni.

              • pacienţi cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 8 mg/kgc administrat în perfuzie endovenoasă o dată la 4 săptămâni.

           2. Subcutanat

              • pacienţi cu greutate mai mică de 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 3 săptămâni.

              • pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg: doza este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni.

           Dozele de tocilizumab intravenos se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală.

           Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la metotrexat. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea pentru tocilizumab administrat intravenos la copii cu vârsta sub 2 ani şi pentru tocilizumab administrat subcutanat la copii cu vârsta sub 1 an şi/sau greutatea mai mică de 10 kg.

           fizice

      5. Tratamentul cu golimumabse indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poli- articulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puţin 40 kg.

      persoanelor

   3. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici

      Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ.

      1. Definirea ameliorării:

         1. > 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);

         2. > 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.

         informarii

      2. Definirea agravării (puseului):

         1. > 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);

         2. > 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sau

         3. cel puţin 2 articulaţii rămase active.

         exclusiv

         La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol.

         Destinat

         Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui consimţământ informat.

   4. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor:

      Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea:

      1. Criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:

         1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;

         2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;

         3. antecedente de hipersensibilitate la substanţele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

         4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie;

         5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;

         6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

         7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;

         8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP al fiecărui produs;

         9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;

         10. pierderea calităţii de asigurat;

             fizice

         11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.

      2. Criterii particulare:

         1. pentru agenţii anti-TNFa: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

            persoanelor

         2. pentru agenţii anti-TNFa: pacienţi cu lupus sau sindroame lupus – like.

   5. Precauţii

      1. Vaccinări.

         1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa.

            informarii

         2. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatită A şi anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice.

            exclusiv

         3. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum şi dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A sau dovada că pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul anti- hepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior iniţierii acestei terapii. Pentru varicelă şi hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (AC anti varicelă de tip IgG, respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG).

         4. În concordanţă cu recomandările EULAR se consideră având doze mari următoarele medicamente imunosupresoare şi cortizonice:

            Destinat

            • pulse-terapie cu metil-prednisolon;

            • corticoterapia în doze > 2 mg/kg/zi sau > 20 mg/zi mai mult de 14 zile;

            • MTX > 15 mg/mp/săpt (0,6 mg/kg/săpt);

            • sulfasalazina > 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi);

            • ciclosporina > 2,5 mg/kg/zi;

            • azatioprina > 1 – 3 mg/kg/zi;

            • ciclofosfamida > 0,5 – 2 mg/kg/zi;

              În cazul în care – la momentul solicitării terapiei biologice – pacienţii se află deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi/sau doze mari de glucocorticoizi şi nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă şi/sau varicelă, medicul curant are la dispoziţie varianta scăderii timp de minim 2 – 3 săptămâni a dozelor imunosupresoare sub cele menţionate anterior şi efectuarea vaccinărilor restante după acest interval.

         5. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientului pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi va asuma în scris aceste riscuri.

      2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice.

   6. Medici curanţi şi medici prescriptori

   Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, completează dosarul pacientului care conţine date despre:

   • diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar;

     fizice

   • istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare – preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului);

   • starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale);

     persoanelor

   • scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient sau aparţinător, care este completată direct pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către părinte sau tutorele legal;

   • nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ);

   • rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA 2: interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT);

   • rezultatele markerilor serologici pentru infecţiile cu virusuri hepatitice B şi C;

     informarii

   • recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare pentru iniţiere, continuare sau switch);

   • avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă;

   • avizul medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puţin un marker al infecţiei cu virusuri hepatitice.

   exclusiv

   Medicul curant are obligaţia să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse şi documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate.

   Destinat

   Medicul curant va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată.

   Pentru iniţierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (Bucureşti, Oradea, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa) sau de către un medic pediatru, cadru didactic universitar, nominalizat prin decizie a managerului din următoarele spitale universitare: Institutul Naţional pentru Sănătatea Mamei şi Copilului "Alessandrescu-Rusescu" Bucureşti; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj Napoca; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Sfânta Maria" Iaşi; Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Târgu Mureş; Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii "Louis Ţurcanu" Timişoara.

   Prescripţia poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare."

8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**1), TANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1), INFLIXIMABUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR),

   SECUKINUMABUM**1) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   fizice

   persoanelor

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M): DCI ARTROPATIA PSORIAZICĂ – AGENŢI BIOLOGICI ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1, IXEKIZUMABUM**1

   1. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil

      informarii

      Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40 – 60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative.

      Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii:

      1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial);

      2. dactilită;

         exclusiv

      3. reacţii osoase juxta-articulare – periostită (evidenţiate radiografic la nivelul mâinilor şi picioarelor);

      4. absenţa factorului reumatoid;

      5. distrofie unghială.

         Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice:

         Destinat

         • oligo-artrita asimetrică;

         • poliartrita simetrică;

         • artrita IFD;

         • artrita mutilantă.

           Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări:

         • sacroiliita;

         • spondilita;

         • entezita ahiliană.

           În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil:

         • numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate);

         • valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h);

         • modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologic;

         • prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită).

   2. Tratamentul artropatiei psoriazice

      Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs – DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice

      convenţionale (csDMARDs) şi remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).

      Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea:

      • remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului);

        fizice

      • activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală).

        Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de:

        persoanelor

      • antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală;

        informarii

      • metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată.

      • leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral;

      • sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă);

        exclusiv

      • ciclosporina: 3 – 5 mg/kgc/zi oral;

        În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.

        Destinat

        Evaluarea activităţii bolii

        Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis – DAPSA), care include:

      • numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii;

      • numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii;

      • evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 – 10);

      • evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 – 10);

      • PCR cantitativ (în mg/dL).

        Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL).

        În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii:

      • remisiune: DAPSA :S 4;

      • activitate scăzută a bolii (LDA): 4

      • activitate moderată a bolii (MDA): 14

      • activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28.

        Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel:

      • scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament;

      • scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament;

      • scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament.

        fizice

        persoanelor

        Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 – 6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice.

        informarii

        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFa. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat biologic, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate.

        exclusiv

        Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. În vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:

      • numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase;

      • numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate;

        Destinat

      • evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 – 10);

      • evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0 – 10);

      • PCR cantitativ (în mg/dL).

      Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR).

      Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFa (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumab, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum)

      Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:

      1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR;

      2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:

         • 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie);

         • PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL.

      3. Eşecul la terapia convenţională:

         • pacienţi cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală);

           fizice

         • pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală);

           persoanelor

         • pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială;

         • pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii.

      4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice.

         informarii

         În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită.

         exclusiv

         Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioada relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni).

         Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice

         Destinat

         1. Tuberculoza

            Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) 2: 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).

            Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie.

         2. Hepatitele virale

         Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei

         terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti- HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.

         Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.

         fizice

         Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.

         persoanelor

         Scheme terapeutice

         Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFa (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original sau biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar) sau blocanţi de IL-17 (secukinumab, ixekizumab) fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele:

         • adalimumabum (original, biosimilar): 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat;

           informarii

         • certolizumab: 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni.

         • etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat.

         • golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii.

           exclusiv

         • infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni.

         • secukinumabum: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună). Doza

           Destinat

           de 300 mg/săptămână subcutanat la săptămânile 0, 1, 2, 3 şi 4, ulterior de 300 mg/lună subcutanat, se utilizează la pacienţii cu artropatie psoriazică, care nu au răspuns corespunzător la terapia cu medicamente anti-TNFa utilizate anterior. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg. La pacienţii care au început tratament cu secukinumabum 150 mg şi nu au atins ţinta terapeutică (conform definiţiei de mai jos la capitolul "Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună.

         • ixekizumabum: doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată (două injecţii de 80 mg) în săptămâna 0, urmată apoi de 80 mg (o injecţie) la intervale de 4 săptămâni.

           Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea biologicului cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-medicament biologic.

           Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament.

           Evaluarea răspunsului la tratament

           Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator:

         • numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii;

         • numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii;

         • scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 – 10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;

         • scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0 – 10) pentru evaluarea durerii de către pacient;

         • PCR (cantitativ) în mg/dL;

         • indicele cumulativ DAPSA.

           Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii.

           fizice

           Continuarea tratamentului

           persoanelor

           În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA :S 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4

           informarii

           Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 28).

           În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate.

           exclusiv

           Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat.

           Schimbarea terapiei biologice

           Destinat

           La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFa (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumabum original sau biosimilar, certolizumab, etanerceptum original sau biosimilar, golimumabum, infliximabum original sau biosimilar) sau un blocant IL-17 (secukinumabum, ixekizumabum) în dozele adecvate, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect).

           În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia.

           Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei.

           Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă)

           În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA :S 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice

           moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare.

           O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:

         • adalimumabum (original sau biosimilar) 40 mg injectabil subcutanat – se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.

           fizice

         • certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 8 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.

           persoanelor

         • etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat – se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.

         • golimumabum 50 mg injectabil subcutanat – se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.

         • infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea – se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări;

           informarii

         • secukinumabum 150/300 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.

         • ixekizumabum 80 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic

         Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea

         exclusiv

         1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant

            Destinat

         2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;

         3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab (original sau biosimilar), certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

         4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;

         5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;

         6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

         7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic.

         8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;

         9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;

         10. pierderea calităţii de asigurat;

         11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.

         12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;

         13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.

         14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.

   3. Prescriptori

   fizice

   Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice.

   persoanelor

   Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:

   • informaţii demografice şi generale despre pacient;

   • diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR;

   • istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare – preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non- articulare;

     informarii

   • antecedente semnificative şi comorbidităţi;

   • starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale);

   • nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ);

   • rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;

   • rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;

   • alte teste de laborator relevante;

     exclusiv

   • evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic);

   • justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);

   • preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;

     Destinat

   • nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută;

   • apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.

   Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.

   Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.

   Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat."

9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1), CERTOLIZUMABUM**1O), ETANERCEPTUM**1) (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1), INFLIXIMABUM**1) (ORIGINAL

ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

fizice

persoanelor

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): DCI SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ – AGENŢI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1

1. Definiţia afecţiunii

   informarii

   Spondiloartritele (SpA) sunt un grup de boli inflamatoare cronice care afecteaza scheletul axial (articulaţiile sacro-iliace si coloana vertebrala), uneori si articulaţiile periferice (oligoartrita asimetrica interesand predominant articulaţiile membrelor inferioare), asociate frecvent cu entesita, dactilita, manifestari extraarticulare (uveita acuta anterioara, psoriazis, boala inflamatoare intestinală), precum si un factor genetic predispozant: antigenul HLA-B27.

   Clasificarea actuală a SpA in forma axiala (SpA ax) si forma periferica (SpA p) se bazeaza pe manifestările clinice predominante: axiale sau periferice

   exclusiv

   SpA ax este o boala inflamatoare cronică afectând predominant scheletul axial (articulaţii sacro-iliace si coloană), avand 2 subtipuri principale:

   • spondiloartrita axiala nonradiografica (SpA ax nr), fără sacroiliită radiografica, si

   • spondilita anchilozantă (SA) cu sacroiliită evidentiata radiologic.

2. Tratamentul spondiloartritei axiale (SA si SpA ax nr)

   Destinat

   Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de:

   1. manifestări clinice actuale ale bolii

   2. simptomatologia pacientului şi factori de prognostic:

      • activitatea bolii/inflamaţie;

      • durere;

      • nivel de funcţionalitate/dizabilitate;

      • afectarea articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei.

   3. factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă, particularitaţile individuale ale pacientului).

      Cele mai utilizate terapii sunt:

      • antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) – au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite; evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime, pe o perioadă de minimum 6 săptămâni, cu conditia unei tolerante satisfacatoare.

      • sulfasalazina – este indicata doar în tratamentul afectărilor periferice din SpA. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2 – 3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă, cu conditia unei tolerante bune. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare semnificativa după 4 luni de tratament.

      • terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SpA ax, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii, permiţând

      reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului fizic şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu. Criterii de includere a pacienţilor cu SpA ax (SA, SpA ax nr) în tratamentul biologic cu blocanţi de TNFa (adalimumabum original şi biosimilar, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar,

      golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) şi blocanţi de IL17 (secukinumab):

      fizice

      1. Diagnosticul cert de SpA ax se stabileste de către medicul reumatolog, si se bazează demonstrarea sacroiliitei pe imagistica (IRM: cu semne de inflamatie activa sau radiografie) la care se asociaza, conform criteriilor de clasificare ale SpA ax, cel putin unul dintre elementele caracteristice ale SpA ax:

         • artrita

         • entesita (calcâi)

         • uveita

           persoanelor

         • dactilita

         • psoriasis

         • boala Crohn/colita ulcerativă

         • răspuns bun la AINS

         • antecedente de SpA ax

         • HLA-B27

         • nivele crescute de proteina C reactiva (PCR)

           informarii

           In cazul in care pacientul prezinta pe radiografie modificari de sacroiliita, care sa indeplineasca criteriile de clasificare New York modificate (1984), cazul se incadreaza ca SA, conform celor de mai jos:

         • durere lombară joasă si redoare, cu durata de peste 3 luni, care se ameliorează la mobilizare şi nu dispare în repaus;

         • limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal;

         • limitarea expansiunii cutiei toracice;

           exclusiv

         • criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografic.

           Diagnosticul cert de SA presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic.

           Destinat

      2. Boala activă şi severă:

         • BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDAS 2: 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă)

         • VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative).

           BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) – o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 – durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI).

           ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L).

           În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere:

         • ASDAS 2: 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă);

         • ASDAS 2: 2,1 şi <3,5 (boală cu activitate înaltă);

         • ASDAS > 1,3 şi <2,1 (boală cu activitate medie);

         • ASDAS :S 1,3 (boală inactivă).

      3. Eşecul terapiilor tradiţionale

         1. cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate. Pacienţii cu SpA ax si SA numai cu afectare axiala, nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică;

            fizice

         2. sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2 – 3 g/zi);

            persoanelor

         3. răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau entesitele active, dacă este indicată.

      4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFa la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 şi 2,5.

      Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice

      informarii

      1. Tuberculoza

         exclusiv

         Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SpA ax de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) 2: 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).

         Destinat

         Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie.

      2. Hepatitele virale

         Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti- HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.

         Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SpA ax poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.

         Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de

         Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.

         Scheme terapeutice

         La pacienţii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei biologice medicul curant va alege, în funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul biologic pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului biologic cu un remisiv sintetic (sulfasalazină).

         fizice

         Blocanţii TNFa utilizaţi în SpA ax:

         1. adalimumabum original şi biosimilar: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat; se indică in tratamentul in SpA axiala (SA si SpA ax nr).

            persoanelor

         2. certolizumab pegol: doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat; se indică in tratamentul in SpA axiala (SA si SpA ax nr).

         3. etanerceptum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat; se indică in tratamentul in SpA axiala (SA si SpA ax nr)

            informarii

         4. golimumab: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii; se indică in tratamentul in SpA axiala (SA si SpA ax nr).

         5. infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni; se indică numai în tratamentul SA.

      exclusiv

      Blocanţi de IL17 utilizaţi în SpA axiala (SpA ax) – secukinumab: doza recomandată este de 150 mg/săptămână subcutanat timp de 4 săptămâni (1 injecţie la săptămânile 0, 1, 2 şi 3), ulterior de 150 mg/lună subcutanat (1 injecţie în fiecare lună începând cu săptămâna 4). La pacienţii care au început tratamentul cu secukinumabum 150 mg si au avut un răspuns clinic inadecvat (conform definiţiei de mai jos la capitolul „Continuarea tratamentului"), se poate creşte doza de secukinumabum la 300 mg/lună. Fiecare doză de 300 mg este administrată sub forma a două injecţii subcutanate de 150 mg; se indică in tratamentul in SpA axiala (SA si SpA ax nr).

      Destinat

      Evaluarea răspunsului la tratamentului biologic

      Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente:

      1. Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS):

         • delta ASDAS 2: 1,1- ameliorare clinică importantă,

         • delta ASDAS 2: 2 – ameliorare clinică majoră;

         • delta ASDAS <1,1 – ameliorare clinică absentă

      2. Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, faţă de evaluarea anterioară.

      Continuarea tratamentului

      În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează:

      1. se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI;

      2. se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%;

      3. delta ASDAS 2: 1,1.

      Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară.

      În caz de discordanţe între valorile ASDAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS şi delta ASDAS.

      Boala cu activitate medie (1,3

      Situaţii speciale la pacienţii responderi:

      1. pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 şi 2,1.

         fizice

      2. pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi reîncadrare în responder sau nonresponder.

      persoanelor

      Pacientul nonresponder se defineşte ca: ASDAS 2: 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS <1,1; BASDAI 4); VSH şi/sau CRP > 50% faţă de momentul iniţierii tratamentului.

      Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice.

      informarii

      Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea tratamentului biologic.

      exclusiv

      Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 – 6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii.

      Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă)

      Destinat

      În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS :S 1,3 şi valori normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală.

      O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:

      • adalimumabum original şi biosimilar 40 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;

      • certolizumab pegol: se creşte intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creşte intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni;

      • etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat – se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;

      • golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;

      • infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea – se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări.

      Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea

      1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;

         fizice

      2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;

         persoanelor

      3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), secukinumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

      4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;

         informarii

      5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;

      6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

      7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiune maligne în antecedente fără avizul oncologic;

      8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice;

      9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;

      10. pierderea calităţii de asigurat;

          exclusiv

      11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.

      12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;

      13. insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului;

          Destinat

      14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.

3. Prescriptori

Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice.

Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:

• informaţii demografice şi generale despre pacient;

• diagnosticul cert de SA;

• istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare – preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare;

• antecedente semnificative şi comorbidităţi;

• starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale);

• BASDAI, ASDAS;

• nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ);

• rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;

• rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;

• alte teste de laborator relevante;

• evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM);

  fizice

• justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);

• preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;

  persoanelor

• apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.

Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.

informarii

Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.

Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat.

exclusiv

Destinat

Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat."

1. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C): DCI SUNITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C): DCI SUNITINIBUM

   1. Indicaţii:

      1. Carcinomul renal avansat şi/sau metastatic

         fizice

      2. Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile şi/sau metastatice după eşecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenţei sau intoleranţei

      3. Tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice pNET bine diferentiate, nerezecabile sau metastatice, la adulti care au prezentat progresia bolii

         persoanelor

   2. Criterii de includere pentru indicaţia – carcinom renal:

      1. diagnostic histopatologic de carcinom renal

      2. pacienţi cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică):

         • care nu au primit tratament sistemic anterior

         • după tratament anterior cu citokine (interferon şi/sau interleukina-2)

      3. vârstă > 18 ani

      4. Indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2

         informarii

      5. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă

      Criterii de includere pentru indicaţia – GIST:

      1. Diagnostic histopatologic de tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), confirmat imunohistochimic

      2. Boala metastazată, local avansată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)

         exclusiv

      3. Pacienţi trataţi cu imatinib în prima linie şi care au progresat sau nu au tolerat acest tratament

      4. vârstă > 18 ani

      5. Indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2

      6. probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă

      Criterii de includerepentruindicaţia-tumori neuroendocrine pancreatice:

      Destinat

      1. diagnostic histopatologic de tumoraneuroendocrinapancreatica

      2. pacienţi cu stadiuavansat (boalarecidivată/metastatică), in evolutie

      3. vârstă> 18 ani

      4. Indice de performanţă ECOG 0, 1 sau 2

      5. probe biologice care să permita administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă

   3. Tratament

      Doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament

      1. pentru indicatiile carcinoma renal si GIST

         • Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni; în cazul unor toxicităţi accentuate în ultimele 1 – 2 săptămâni de administrare, se poate opta şi pentru administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză (schema 2/1)

         • Doza maximă = 75 mg (cu excepţia cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4)

         • Doza minimă = 25 mg

         • Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală

         • Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol)

         • Doza se creşte la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină)

         • Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică (Clasa Child-Pugh A şi B)

         • Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale în cazul administrării de sunitinib la pacienţii cu disfuncţie renală (uşoară până la severă) sau cu afecţiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă

           fizice

      2. Pentru indicatia tumorile neuroendocrine pancreatice – doza recomandată de Sunitinib este de 37,5 mg administrate pe cale orală o data pe zi, zilnic, fără a fi urmată de o perioadă liberă.

      persoanelor

      Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului

   4. Criterii de excludere din tratament:

      1. Co-morbidităţi:

         • Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos

         • Evenimente cardiace prezente în ultimele 6 luni precum

           • infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă)

           • bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice

             informarii

           • insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică

           • accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor

           • embolism pulmonar

         • Disfuncţie hepatică severă Clasa Child-Pugh C

      2. Metastaze cerebrale necontrolate

      3. Hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni

         exclusiv

      4. Ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecţiuni cu risc crescut de perforaţie, fistulă abdominală, perforaţie gastro-intestinală sau abces intra- abdominal, în urmă cu o lună

      5. Diateze hemoragice, coagulopatii

      6. Plăgi dehiscente

      7. Fracturi, ulcere, leziuni nevindecate

         Destinat

      8. Tratamente anterioare cu agenţi anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)

      9. Sarcină/alăptare

      10. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

   5. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant):

      • Hipertensiune arterială severă

        Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienţii cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obţine un control adecvat al hipertensiunii.

      • Manifestări clinice de ICC

      • Microangiopatietrombotică

      • Pancreatita

      • Insuficienţă hepatică

      • Sindrom nefrotic

      • Formarea unor fistule

      • Intervenţii chirurgicale majore

        Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauţie la pacienţii care vor fi supuşi unor intervenţii chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenţie chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operaţie.

      • Convulsii şi semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum hipertensiune, cefalee, scăderea atenţiei, deteriorarea funcţiei cognitive şi tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală – impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcţie de decizia medicului curant

      • Fasceită necrozantă

   6. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)

      fizice

      • La iniţierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă şi biochimie completă, funcţia tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi examinări imagistice pentru stadializarea bolii

      • Hemoleucograma, biochimia şi TA se monitorizează ori de câte ori se consideră necesar

        persoanelor

      • Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor clinice de ICC, în special la pacienţii cu factori de risc cardiac şi/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru aceşti pacienţi se recomandă evaluări periodice ale FEVs)

      • Funcţia tiroidiană trebuie evaluată periodic

      • Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ

        informarii

      • Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituţiei

   7. Prescriptori

   exclusiv

   Destinat

   – medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face şi pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1, TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVELOR SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1 se modifică şi se

   înlocuieşte cu următorul protocol:

   fizice

   persoanelor

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI POLIARTRITA REUMATOIDĂ – AGENŢI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVE SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1

   1. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici

      informarii

      exclusiv

      Poliartrita reumatoidă reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog.

      Destinat

      Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme faţă de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de pacienţi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de PR fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1).

      În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii:

      • vârsta sub 45 ani la debut;

      • un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală);

      • valori mari ale reactanţilor de fază acută: proteina C reactivă > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h;

      • numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate);

      • eroziuni evidenţiate imagistic;

      • status funcţional alterat (HAQ peste 1,5);

      • prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele).

   2. Tratamentul remisiv al poliartritei reumatoide, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică şi cu remisive sintetice ţintite

      Tratamentul remisiv (de fond) al poliartritei reumatoide este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs – DMARDs), care se clasifică în:

      • remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipurile: sintetice convenţionale (csDMARDs) şi sintetice ţintite (tsDMARDs);

      • remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs).

        Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic).

        fizice

        persoanelor

        informarii

        Tabel 1. Criteriile de clasificare a poliartritei reumatoide conform EULAR/ACR 2010

        A. Afectarea articulară1)	Puncte
        1 articulaţie mare2)	0
        2 – 10 articulaţii mari	1
        1 – 3 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari)3)	2
        4 – 10 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari)	3
        > 10 articulaţii (cu cel puţin o articulaţie mică)4)	5
        B. Serologie (cel puţin un test necesar pentru diagnostic)5)
        FR şi anticorpi anti-CCP negativi	0
        FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic	2
        FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare	3
        C. Reactanţi de fază acută (cel puţin un test necesar pentru diagnostic)6)
        PCR şi VSH normale	0
        PCR sau VSH crescute	1
        D. Durata simptomelor7)
        <6 săptămâni	0
        > 6 săptămâni	1
        Note: 1) afectarea articulară se referă la orice articulaţie dureroasă sau tumefiată la examinare, care pot fi confirmate de evidenţierea imagistică a sinovitei. Primele articulaţii carpo-metacarpiene, primele articulaţii metatarsofalangiene şi articulaţiile interfalangiene distale nu se evaluează. 2) articulaţii mari sunt: umerii, coatele, şoldurile, genunchii, articulaţiile tibio-tarsiene. 3) articulaţii mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale, metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene. 4) se referă la orice combinaţie de articulaţii mari cu cel puţin o articulaţie mică, inclusiv articulaţii nespecificate anterior (de exemplu temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.). 5) valori negative se referă la valori în unităţi internaţionale mai mici sau egale cu valoarea superioară a normalului (VSN); titrul mic se referă la valori mai mari decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În cazurile în care testarea FR este disponibilă numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat drept FR în titru mic. 6) valorile normale sau crescute se determină conform standardelor laboratorului local. 7) durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei semnelor de sinovită (durere, tumefacţie, sensibilitate) la articulaţiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de tratament.
        Abrevieri: FR – factor reumatoid, CCP – cyclic citrullinated peptides, PR – poliartrită reumatoidă, PCR – proteina C reactivă, RCC – radiocubitocarpiene, VSH – viteza de sedimentare a hematiilor.

        exclusiv

        Destinat

        Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea:

      • remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului);

      • activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală).

        Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de:

      • metotrexat – conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanat sau intramuscular) a metotrexatului trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi

        reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron);

      • leflunomid – utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi;

      • sulfasalazina – utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă);

        fizice

        persoanelor

      • hidroxiclorochina – utilizată de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici; utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică şi sintetică ţintită (tsDMARDs); doza uzuală de 400 mg/zi;

      • următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale:

        • ciclosporina A, în doză uzuală de 3 – 5 mg/kgc/zi;

        • azatioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi.

          informarii

          În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat.

          Glucocorticoizii în doze mici (:S 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil.

          exclusiv

          Evaluarea activităţii bolii

          Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include:

      • NAD: numărul articulaţiilor dureroase;

        Destinat

      • NAT: numărul articulaţiilor tumefiate;

      • VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient;

      • VSH (la 1 h) sau proteina C reactivă cantitativ.

        În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii:

      • DAS28 :S 2,6 = remisiune:

      • DAS28 > 2,6 şi :S 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA);

      • DAS28 > 3,2 şi <5,1 = activitate moderată a bolii (MDA);

      • DAS28 2: 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA).

        Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2):

        Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28

        	scăderea DAS28
        nivel DAS atins	> 1,2	0,6 – 1,2	<0,6
        DAS28 <3,2	răspuns bun	răspuns moderat	fără răspuns
        3,2 :S DAS28 :S 5,1	răspuns moderat	răspuns moderat	fără răspuns
        DAS28 > 5,1	răspuns moderat	fără răspuns	fără răspuns

        Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3 – 6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice.

        fizice

        Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs).

        persoanelor

        Pacienţii cu poliartrită reumatoidă activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs).

        În vederea iniţierii unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:

      • numărul de articulaţii dureroase (NAD);

        informarii

      • numărul de articulaţii tumefiate (NAT);

      • redoarea matinală (în minute);

      • scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;

      • VSH (la 1 oră);

      • proteina C reactivă (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS28.

      exclusiv

      Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR).

      Destinat

      Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţii biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum (original şi biosimilar), golimumabum, certolizumabum, rituximabum (original şi biosimilar), tocilizumabum, abataceptum şi cu remisive sintetice ţintite (baricitinib, tofacitinib).

      Pentru includerea unui pacient cu poliartrită reumatoidă în terapia biologică sau în terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARD) este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:

      1. Diagnostic cert de poliartrită reumatoidă conform criteriilor ACR/EULAR (2010);

      2. a) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat;

         1. b) Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:

            • 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate);

            • şi 2 din următoarele 3 criterii:

              • redoare matinală peste 60 de minute;

              • VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b);

              • proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale.

                Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line RRBR) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare.

                fizice

         2. Cazuri de poliartrită reumatoidă care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durate a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice convenţionale, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate).

            persoanelor

         3. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs). Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv convenţional respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni).

         informarii

         Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs)

         1. Tuberculoza

            exclusiv

            Destinat

            Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) 2: 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial).

            Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie.

         2. Hepatitele virale

         Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.

         Decizia de iniţiere a terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) a poliartritei reumatoide poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.

         Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.

         fizice

         Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţii biologici şi terapii sintetice ţintite (tsDMARDs) Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase):

         • inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar);

         • abatacept;

           persoanelor

         • tocilizumab;

         • în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab (original şi biosimilar);

         • sau un preparat sintetic ţintit (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib)

           Tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament.

           informarii

           exclusiv

           De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumab) şi sintetică ţintită (tsDMARDs) se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind metotrexat, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului sau remisivului sintetic ţintit (tsDMARDs). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se recomandă utilizarea preferenţială de tocilizumab sau de sintetic ţintit (tsDMARDs). De menţionat că în conformitate cu rezumatele caracteristicilor produselor aprobate, următoarele terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) pot fi utilizate în monoterapie, în situaţii speciale ce trebuie documentate: adalimumab original şi biosimilar, certolizumab, etanercept original sau biosimilar, tsDMARDs (baricitinib, tofacitinib).

           Destinat

           Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator:

         • numărul de articulaţii dureroase (NAD);

         • numărul de articulaţii tumefiate (NAT);

         • scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;

         • VSH (la 1 oră);

         • proteina C reactivă (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS28;

         • indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP).

           Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii.

           Continuarea tratamentului

           În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua

           folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă.

           fizice

           Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs): la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (alegerea făcându-se în funcţie de particularităţile cazului, de evoluţia şi de severitatea bolii):

           persoanelor

         • un alt inhibitor TNFa biosimilar sau original, pe care pacientul nu l-a mai încercat, cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect); conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFa după eşecul primului; în cazul eşecului celui de-al doilea blocant TNFa din motive de eficacitate, se recomandă utilizarea unei terapii cu un alt mod de acţiune;

         • abatacept;

         • rituximab (original şi biosimilar);

         • tocilizumab;

           informarii

         • terapie sintetică ţintită (tsDMARDs) (baricitinib, tofacitinib).

         În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate.

         exclusiv

         Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într- un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate).

         Destinat

         1. Clasa blocanţilor de TNFa: adalimumab (original şi biosimilar), certolizumab, etanercept (original şi biosimilar), golimumab, infliximab (original şi biosimilar)

            1. Adalimumab (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.

            2. Certolizumab: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă, se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.

            3. Etanercept (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10

               mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.

               fizice

            4. Golimumab: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.

               persoanelor

            5. Infliximab (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni.

               informarii

         2. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T – abatacept: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.

            exclusiv

         3. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 – tocilizumab: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor:

            Destinat

            • 50 kg – 1 flacon de 400 mg

            • 51 – 61 kg – 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg

            • 62 – 65 kg – 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg

            • 66 – 70 kg – 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg

            • 71 – 75 kg – 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg

            • 76 – 80 kg – 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg

            • 81 – 84 kg – 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg

            • 85 – 90 kg – 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg

            • 91 – 94 kg – 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg

            • 95 kg – 2 flacoane de 400 mg

            Pentru formularea subcutanată a tocilizumabului, doza recomandată este de 162 mg (conţinutul unei seringi pre-umplute) administrată subcutanat o dată pe săptămână. Pacienţii care trec de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea medicului calificat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată.

         4. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximab (original şi biosimilar)

            Tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii:

            • pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi

            • având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFa), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise.

              fizice

              În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab (original şi biosimilar) poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică):

            • istoric de limfom;

            • tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie;

            • antecedente recente de neoplazie;

              persoanelor

            • istoric de afecţiuni demielinizante.

              Rituximab (original şi biosimilar) se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab (original şi biosimilar) nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic.

              informarii

              O serie de tratament cu rituximab (original şi biosimilar) constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab original şi biosimilar) este obligatorie.

              exclusiv

              Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original şi biosimilar) se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab (original şi biosimilar). Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă.

              Destinat

              Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii:

            • există o boală activă reziduală (DAS 28 2: 3,2); sau

            • se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu 2: 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA).

         5. Terapia cu remisive sintetice ţintite (tsDMARDs):

         • baricitinib: doza recomandată este de 4 mg/zi per os. Doza de 2 mg/zi per os este adecvată pentru pacienţii cu vârste de 2: 75 ani şi poate fi adecvată şi pentru pacienţii cu un istoric de infecţii cronice sau recurente, la pacienţii cu clearence al creatininei între 30 şi 60 ml/min şi la pacienţii care se află în tratament cu inhibitori ai transportorilor organici anionici 3 (OAT3), cum ar fi probenecidul.

         • tofacitinib: doza recomandată este de 5 mg de 2 ori pe zi oral. Doza de tofacitinib trebuie redusă la jumătate la pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai citocromilor hepatici (ketoconazol, fluconazol). Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului pentru semne şi simptome de embolism pulmonar.

         Atitudinea la pacienţii cu poliartrită reumatoidă aflaţi în remisiune persistentă

         Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante:

         1. Definiţia bazată pe analiza booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos:

            • numărul articulaţiilor dureroase :S 1;

            • numărul articulaţiilor tumefiate :S 1;

            • proteina C reactivă :S 1 mg/dl;

              fizice

            • aprecierea globală de către pacient :S 1 (pe o scală de la 0 la 10).

              persoanelor

         2. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) :S 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0 – 10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0 – 10) + proteina C reactivă (mg/dL).

         informarii

         În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs), se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs), în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapia biologică sau sintetică ţintită (tsDMARDs) se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat.

         exclusiv

         O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) se face după cum urmează:

         • abatacept: 125 mg – se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.

         • adalimumab (original şi biosimilar): 40 mg – se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.

           Destinat

         • certolizumab: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.

         • etanercept (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.

         • golimumab: 50 mg – se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.

         • infliximab (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări.

         • rituximab (original şi biosimilar): 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2).

         • tocilizumab: 8 mg/kg – se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.

         • baricitinib: 4 mg/zi sau 2 mg/zi – la cei cu 4 mg/zi se reduce doza la 2 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.

         • tofacitinib: 10 mg/zi – se reduce doza la 5 mg/zi, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.

         Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) sau contraindicaţii pentru acestea:

         1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs):

            1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;

               fizice

            2. tratamentul biologic şi sintetic ţintit (tsDMARDs) este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere şi continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;

               persoanelor

            3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab (original şi biosimilar), baricitinib, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab (original şi biosimilar), tocilizumab, tofacitinib, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

            4. sarcina/alăptarea: la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie; pentru pacienţii care doresc să procreeze, medicul curant va ţine cont de informaţiile din rezumatul caracteristicilor produsului pentru certolizumab pegol;

               informarii

            5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;

            6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;

            7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;

            8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice şi sintetice ţintite (tsDMARDs), conform rezumatului caracteristicilor fiecărui produs;

            9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;

            10. pierderea calităţii de asigurat;

                exclusiv

            11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs), având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.

         2. criterii particulare:

            Destinat

            1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;

            2. pentru agenţii anti-TNFa (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab (original şi biosimilar): pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);

            3. pentru agenţii anti-TNFa (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like;

            4. pentru baricitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite <0,5 x 109 celule/L, număr absolut de neutrofile <1 x 109 celule/L, valoare a hemoglobinei <8 g dl, pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml minut şi pacienţii insuficienţă hepatică severă.

            5. pentru tofacitinib: pacienţi cu număr absolut de limfocite <750 celule mm3, număr absolut de neutrofile <1000 celule mm3, scăderea hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dL sau hemoglobină <8 g dl (confirmată prin testare repetată), insuficienţă hepatică severă (clasa child pugh c).

   3. Prescriptori

   Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind

   introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:

   • informaţii demografice şi generale despre pacient;

   • diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010);

   • istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare – preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare;

   • antecedente semnificative şi comorbidităţi;

   • starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale)

     fizice

   • nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ),

   • rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;

     persoanelor

   • rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;

   • alte teste de laborator relevante,

   • evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil;

   • justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici sau sintetici ţintiţi (tsDMARDs) (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);

     informarii

   • preparatul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;

   • nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă;

   • apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.

   Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal.

   exclusiv

   Pentru iniţierea terapiei biologice sau sintetice ţintite (tsDMARDs) se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs).

   Destinat

   Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs). Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) recomandat.

   Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic sau sintetic ţintit (tsDMARDs) precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat."

3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109 cod (L044L): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) PRIVIND

   UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   fizice

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 109 cod (L044L): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI

   Psoriazis vulgar – generalităţi

   persoanelor

   Psoriazisul vulgar este o afecţiune cutanată cronică, cu determinism genetic, a cărei frecvenţă în populaţia generală este de 0,91 – 8,5%.

   Psoriazis vulgar – clasificare

   Clasificarea severităţii psoriazisului vulgar are în vedere indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat de psoriazis, regiunea topografică afectată şi caracteristicile afectării cutanate sintetizate în scorul PASI (Psoriasis Area and Severity Index). Pentru calculul suprafeţei tegumentare afectate se consideră că suprafaţa unei palme a pacientului reprezintă 1% din suprafaţa sa corporală (S corp).

   informarii

   Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI – Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic.

   • PSO cu afectare uşoară: afectare sub 2% din S corp;

   • PSO cu afectare medie: afectare 2 – 10% din S corp;

     exclusiv

   • PSO cu afectare severă: afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari, cuantificate prin scoruri de zona.

   Psoriazis – cuantificare rezultate terapeutice obţinute

   Destinat

   Evaluarea psoriazisului vulgar este realizată prin calcularea scorului PASI.

   	cap	trunchi	m. superioare	m. inferioare
   Eritem
   Induraţie
   Descuamare
   subtotal parţial
   factorul A
   factor corecţie	0,1 x	0,3 x	0,2 x	0,4 x
   Subtotal
   PASI

   E	eritem	0 1 2 3 4
   I	induraţie	0 1 2 3 4
   D	descuamare	0 1 2 3 4

     leziuni                      fără  marcate        

   factorul A corespunzător ariei afectate

   1. pentru 10%

   2. pentru 10 – 30%

   3. pentru 30 – 50%

   4. pentru 50 – 70%

   5. pentru 70 – 90%

   6. pentru 90 – 100%

      Diagnosticul pacienţilor cu psoriazis vulgar

      • diagnosticul pacientului suferind de psoriazis vulgar se realizează pe baza examenului clinic cu obiectivare prin scorul PASI , NAPSI, PSSI, ESIF etc.(alte scoruri pot fi colectate în scop de cercetare: BSA, PGA etc.);

      • calitatea vieţii pacientului suferind de psoriazis vulgar se evaluează pe baza scorului DLQI respectiv cDLQI;

      • pentru diagnosticul de certitudine în cazurile selectabile tratamentului biologic este necesară confirmarea prin examen histopatologic;

        fizice

        persoanelor

      • pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde sever aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 2, Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, ASAT, ALAT, GGT, electroliţi (sodiu, potasiu), examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară, AgHBs, Ac anti HVC. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidenţă. În cazul afecţiunilor cronice care reprezintă contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate.

   Supravegherea terapeutică redată în prezentul protocol este obligatorie pentru toţi pacienţii cu psoriazis vulgar în tratament cu agent biologic. În funcţie de particularităţile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare.

   informarii

   Tratamentul pacienţilor cu psoriazis

   Nu există tratament curativ pentru psoriazis. Toate medicamentele folosite în prezent realizează tratament supresiv, inducând remisiunea leziunilor sau reducând manifestările clinice până la pragul de torelabilitate al pacientului. Psoriazisul este o afecţiune cu evoluţie cronică, odată declanşată afecţiunea, bolnavul se va confrunta cu ea toată viaţa. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor evolutive nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrarea unei terapii topice.

   exclusiv

   Destinat

   Medicaţia utilizată în psoriazis trebuie să fie eficientă şi sigură în administrarea pe termen lung. Terapia topică cu preparate combinate constituie o modalitate modernă de tratament a psoriazisului vulgar. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii internaţionale (de exemplu terapia cu calcipotriol şi betametazonă, acid salicilic şi mometazonă, acid salicilic şi betametazonă), iar continuarea terapiei în ambulator cu medicamente similare asigură succesul terapeutic (de exemplu terapia cu calcipotriol, mometazonă, metilprednisolon, fluticazonă, hidrocortizon butirat). Acest tip de tratament topic este disponibil asiguraţilor potrivit legislaţiei în vigoare. Tratamentul topic al psoriazisului vulgar se adaptează regiunilor topografice afectate: pentru tegumentul cu păr (ex. scalp) se recomandă formele farmaceutice: gel (combinaţii calcipotriol şi dermatocorticoid) sau loţiuni/soluţii (calcipotriol, dermatocorticoizi).

   Tratamentul psoriazisului vulgar cu raze ultraviolete este eficient. Accesul pacienţilor la o cură completă de PUVA – terapie necesită pe de o parte disponibilitatea medicaţiei (8-metoxi psoralen) iar pe de altă parte posibilitatea continuării din ambulator a terapiei iniţiate

   Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu metotrexat sau cu ciclosporină sau cu retinoizi (acitretin) în funcţie de particularităţile cazului. Pentru remisiunea leziunilor de psoriazis se pot efectua şi tratamente combinate. Apremiplast (medicament încă nerambursat în România) poate fi utilizat în terapia sistemică a psoriazisului vulgar.

   Terapia sistemică actuală cu utilizarea de agenţi biologici (atât molecule originale cât şi biosimilarele acestora) induce remisiuni de lungă durată pacienţilor cu forme moderate sau severe de psoriazis.

   Protocol terapeutic cu agenţi biologici la pacienţii suferinzi de psoriazis vulgar (cronic) în plăci şiplacarde – populaţie ţintă

   Pacienţi cu psoriazis vulgar cronic în plăci şi placarde forme severe.

   Terapiile biologice disponibile în România

   • Adalimumab – original şi biosimilar – este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.

     Adulţi

     Adalimumab – original şi biosimilar este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

     fizice

     Doza de Adalimumab – original şi biosimilar recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială.

     Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

     persoanelor

     După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice pot beneficia de o creştere a frecvenţei dozei la 40 mg săptămânal (nota bene: pentru maxim 13 săptămâni, o singură dată). Dacă se obţine ţinta terapeutică la doza cu o frecvenţă crescută, după cele maxim 13 săptămâni de administrare, doza se scade la 40 mg la două săptămâni (ritm de administrare uzual). Dacă nu se obţine ţinta terapeutică la doza cu frecvenţă crescută după cele maxim 13 săptămâni de administrare, se ia în considerare schimbarea agentului biologic.

     informarii

     În cazul pierderii eficacităţii terapeutice la doza uzuală de administrare (non responderi secundari), la pacienţii care nu au beneficiat anterior de tratament cu frecvenţă crescută, se poate lua în calcul o singură dată aceeaşi atitudine terapeutică descrisă mai sus.

     Copii şi adolescenţi

     Adalimumab – original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic şi fototerapii.

     exclusiv

     Doza de adalimumab – original şi biosimilar recomandată este de 0,8 mg per kg greutate corporală (până la maxim 40 mg per doză) administrată prin injecţie subcutanată săptămânal, pentru primele două doze şi ulterior o dată la două săptămâni.

     Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament în această perioadă.

     Volumul injecţiei este ales în funcţie de greutatea pacientului (Tabelul 1).

     Destinat

     Tabelul 1: Doza de adalimumab – original şi biosimilar în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu psoriazis vulgar

     Greutate pacient	Doza
     15 kg până la <30 kg	Doza de inducţie de 20 mg, urmată de doza de 20 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială
     > 30 kg	Doza de inducţie de 40 mg, urmată de doza de 40 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza iniţială

   • Certolizumab pegol este un fragment Fab de anticorp monoclonal uamnizat,recombinat,impotriva factorului de necroza tumorala alfa,produs in E.coli,care a fost pegilat (atasat unei substante chimice numite polietilen glicol). Certolizumab pegol este indicat in tratamentul psoriazisului in placi moderat pana la sever la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapia biologica.

     Tratamentul se initiaza cu o doza de incarcare de 400 mg (administrat subcutanat) in saptamanile 0,2 si 4, dupa care se continua terapia cu o doza de 200 mg la fiecare doua saptamani. Poate fi luata in considerare o doza de 400 mg la fiecare doua saptamani pentru pacientii care nu raspund corespunzator ,pentru un interval de maxim 13 saptamani. Daca se obtine tinta terapeutica la doza crescuta dupa cele maxim 13 saptamani de administrare se revine la doza uzuala(de intretinere). Daca nu se obtine aceasta tinta terapeutica,se ia in considerare schimbarea agentului biologic. Continuarea terapiei trebuie evaluata cu atentie la pacientii care nu prezinta

     semne ale beneficiului terapeutic in primele 16 saptamani de tratament. Unii pacienti cu raspuns slab initial pot inregistra ulterior imbunatatiri prin continuarea tratamentului dupa 16 saptamani.

   • Etanercept – original şi biosimilar – este o proteină de fuziune formată prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de necroză tumorală cu un fragment Fc, obţinută prin tehnologie de recombinare ADN.

     Adulţi

     fizice

     Tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci în forme moderate până la severe care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte tratamente sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul sau psoralenul şi radiaţiile ultraviolete A (PUVA).

     persoanelor

     informarii

     Doza recomandată este de 25 mg etanercept administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. În mod alternativ, poate fi utilizată o doză de 50 mg, administrată de două ori pe săptămână, timp de maximum 12 săptămâni, urmată, dacă este necesar, de o doză de 25 mg administrată de două ori pe săptămână sau de 50 mg administrată o dată pe săptămână. Tratamentul cu etanercept trebuie continuat până la remisia bolii, timp de maximum 24 de săptămâni. Tratamentul continuu, timp de peste 24 de săptămâni, poate fi adecvat pentru unii pacienţi adulţi. Alegerea tratamentului intermitent sau continuu trebuie să aibă la bază decizia medicului şi necesităţile individuale ale pacientului. Tratamentul va fi întrerupt la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni de tratament. În cazul în care se indică reluarea tratamentului cu etanercept, trebuie să fie respectate aceleaşi îndrumări privind durata tratamentului. Se va administra o doză de 25 mg, de două ori pe săptămână sau de 50 mg, o dată pe săptămână.

     Copii şi adolescenţi

     Tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii şi adolescenţi cu vârste peste 6 ani, care este inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau în cazurile în care pacienţii sunt intoleranţi la aceste tratamente.

     exclusiv

     Doza recomandată este de 0,8 mg/kg (până la un maxim de 50 mg per doză), o dată pe săptămână. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu prezintă niciun răspuns după 12 săptămâni. În cazul în care se indică continuarea tratamentului cu etanercept – original şi biosimilar, trebuie să fie respectate îndrumările de mai sus privind durata tratamentului. Doza trebuie să fie de 0,8 mg/kg (până la doza maximă de 50 mg), o dată pe săptămână.

     Destinat

   • Infliximab – original şi biosimilar – este un anticorp monoclonal chimeric uman-murin produs în celulele hibride murine prin tehnologia ADN-ului recombinat.

     Infliximab – original şi biosimilar este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA).

     Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la interval de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni.

     Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab-original şi biosimilar.

   • Ixekizumab este un anticorp monoclonal recombinant umanizat produs în celulele OHC. Ixekizumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulţi care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

     Doza recomandată este de 160 mg prin injectare subcutanată în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămânile 2, 4, 6, 8, 10 şi 12, apoi doza de întreţinere de 80 mg la intervale de 4 săptămâni.

     Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament.

   • Secukinumab este un anticorp monoclonal complet uman recombinant obţinut în celule ovariene de hamster chinezesc. Secukinumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever, la adulţi care sunt candidaţi pentru terapie sistemică.

     Doza recomandată este de secukinumab 300 mg prin injectare subcutanată în săptămânile 0, 1, 2, 3, 4, urmată de administrarea unei doze lunare de întreţinere.

     Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns după 16 săptămâni de tratament.

   • Ustekinumab – este un anticorp monoclonal IgG1K uman complet anti-interleukină (IL) 12/23 p40 produs de o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului.

     fizice

     Adulti

     persoanelor

     Ustekinumab este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistenţă, fie contraindicaţii, fie intoleranţă la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen şi ultraviolete A).

     Posologia recomandată pentru ustekinumab este o doză iniţială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni.

     La pacienţii care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

     Pacienţi cu greutate > 100 kg

     informarii

     Pentru pacienţii cu greutatea > 100 kg doza iniţială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg 4 săptămâni mai târziu, şi apoi la fiecare 12 săptămâni. De asemenea, la aceşti pacienţi, o doză de 45 mg a fost eficace. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare.

     Copii şi adolescenţi

     exclusiv

     Tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obţin un control adecvat sau prezintă intoleranţă la alte terapii sistemice sau fototerapii

     Doza recomandată de ustekinumab se administreaza în funcţie de greutatea corporală. Ustekinumab trebuie administrat în Săptămânile 0 şi 4 şi ulterior o dată la 12 săptămâni.

     Destinat

     Doza de ustekinumab în funcţie de greutate pentru pacienţii copii şi adolescenţi:

     Greutatea corporală în momentul administrării dozei	Doza recomandată
     <60 kg	0,75 mg/kg
     2: 60 – :S 100 kg	45 mg
     > 100 kg	90 mg

     Pentru a calcula volumul injecţiei (ml) la pacienţii <60 kg, utilizaţi formula următoare: greutatea corporală (kg) x 0,0083 (ml kg). volumul calculat trebuie rotunjit până la cea mai apropiată valoare de 0,01 ml şi administrat folosind o seringă gradată 1 ml. este disponibil un flacon 45 mg pentru pacienţii copii adolescenţi care au nevoie doză inferioară celei mg.

   • Guselkumab este un anticorp monoclonal uman complet de tip IGG1 care are ca tinta IL23 (interleukina23 p19) exprimat pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat.

     Guselkumab este indicat pentru tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severa la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

     Doza terapeutica recomandata este de 100 mg administrata subcutanat in saptamanile 0, 4, urmata de o doza de intretinere la fiecare 8 saptamani. Se poate lua in considerare oprirea tratamentului pentru pacientii care nu au prezentat niciun raspuns dupa 16 saptamani de tratament.

   • Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip IGG1,care are ca tinta IL23 (interleukina23 p19), produs in celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinat.

   Risankizumab este indicat in tratamentul psoriazisului vulgar forma moderat-severa la pacientii adulti care sunt eligibili pentru terapie sistemică.

   fizice

   Doza terapeutica recomandata este de 150 mg administrata subcutanat in saptamanile 0, 4 si apoi la intervale de 12 saptamani.

   persoanelor

   Pentru pacientii care nu prezinta niciun raspuns dupa 16 saptamani trebuie luata in considerare oprirea tratamentului.La unii pacienti cu raspuns slab,raspunsul se poate imbunatati prin continuarea tratamentului pe o perioada mai lunga de 16 saptamani.

   Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani) Criterii de eligibilitate ale pacienţilor adulţi pentru tratamentul cu agenţi biologici:

   informarii

   • pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI 2:10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari-cuantificate prin scorurile specifice de zonă – NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni Cand pacientul prezinta leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri(de ex. PASI si PSSI) se ia in consideratie scorul cel mai sever

     şi

   • DLQI 2: 10

     şi

   • pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică

     exclusiv

     şi

   • eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii:

     Destinat

     • a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale (NAPSI, PSSI, ESIF) de la iniţierea tratamentului şi

       • îmbunătăţire a scorului DLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu):

         • metotrexat 15 mg – 30 mg/săptămână

         • acitretin 25 – 50 mg zilnic

         • ciclosporină 2 – 5 mg/kgc zilnic

         • fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA terapie (minim 4 sedinte/saptamana)

           sau

     • a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice

       sau

     • pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite

       sau

     • are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.

       Criterii de includere în tratamentul cu agenţi biologici pentru pacienţii copii (cu vârstă între 4şi 18 ani)

       Criterii de eligibilitate ale pacienţilor copii (4 – 18 ani) pentru tratamentul cu agenţi biologici:

       fizice

   • pacientul suferă de psoriazis vulgar sever (afectare peste 10% din S corp sau PASI > 10 sau leziuni dispuse la nivelul unor regiuni topografice asociate cu afectare semnificativă funcţională şi/sau cu nivel înalt de suferinţă şi/sau dificil de tratat: regiunea feţei, scalpul, palmele, plantele, unghiile, regiunea genitală, pliurile mari – cuantificate prin scorurile specifice de zonă – NAPSI, PSSI, ESIF) de peste 6 luni . Cand pacientul prezinta leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI si PSSI) se ia in consideratie scorul cel mai sever.

   • şi

     persoanelor

   • pacientul are vârstă între 4 – 18 ani

     şi

   • scor cDLQI 2: 10

     şi

   • pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică

     şi

     informarii

   • eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice după cum urmează (îndeplinirea a cel puţin unul din următoarele criterii):

     • a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător reprezentat de îmbunătăţire a scorului PASI cu mai puţin de 50% din scorul la iniţierea tratamentului respectiv îmbunătăţire cu mai puţin de 50% a manifestărilor clinice de la nivelul regiunilor topografice speciale de la iniţierea tratamentului şi îmbunătăţire a scorului cDLQI cu mai puţin de 5 puncte faţă de scorul de la iniţierea tratamentului, după cel puţin 6 luni de tratament (efectuat în ultimele 12 luni) la doze terapeutice şi cu

       o durată de minim 3 luni pentru fiecare tip de tratament (de exemplu):

       exclusiv

       • metotrexat 0,2 – 0,7 mg/kg corp/săptămână

       • acitretin 0,5 – 1 /kg corp zilnic

       • ciclosporină 0,4 mg/kgc zilnic – conform RCP

       • fototerapie UVB cu bandă îngustă sau PUVA la pacient peste vârsta de 12 ani

       sau

       Destinat

     • a devenit intolerant sau are contraindicaţii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice

       sau

     • pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite

       sau

     • are o boală cu recădere rapidă ce nu poate fi controlată decât prin spitalizări repetate.

   Criterii de alegere a terapiei biologice

   Alegerea agentului biologic se va face în funcţie de caracteristicile clinice ale bolii, de vârsta pacientului, de comorbidităţile pre-existente, de experienţa medicului curant şi de facilităţile locale. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect).

   Consimţământul pacientului

   Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapiei biologice. Informaţii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaraţia de consimţământ la iniţierea terapiei biologice sau la schimbarea unui biologic cu altul (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 4 – 17 ani, declaraţia de consimţământ va fi semnată, conform legislaţiei în vigoare, de către părinţi sau tutori legali (a se vedea Anexa 3).

   Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici

   Toţi pacienţii trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute înainte de iniţierea terapiei biologice.

   Se vor exclude (contraindicaţii absolute):

   1. pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste;

      fizice

   2. pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepţia acelor terapii pentru care aceasta contraindicatie nu se regaseste in rezumatul caracteristicilor produsului);

   3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept, infliximab,certolizumab, ixekizumab, secukinumab, ustekinumab, guselkumab, risankizumab la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

      persoanelor

   4. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (exceptie pentru situatii de urgenta unde se solicita avizul explicit al medicului infectionist)

   5. hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepţie: pentru pacienţii aflaţi în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecţionist/gastroenterolog);

   6. orice contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici.

   Contraindicaţii relative:

   informarii

   1. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina

   2. infecţie HIV sau SIDA

   3. sarcina şi alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);

   4. readministrarea după un interval liber de peste 20 săptămâni în cazul infliximab necesită precauţii conform rezumatului caracteristicilor produsului;

   5. afecţiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);

   6. boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);

      exclusiv

   7. se recomandă iniţierea terapiei cu agenţi biologici după consult de specialitate gastroenterologie şi/sau de boli infecţioase la pacienţii care asociază afecţiuni hepato-biliare (inclusiv infecţie cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs).

   8. orice contraindicaţii relative recunoscute agenţilor biologici.

   Destinat

   EVALUAREA TRATAMENTULUI

   Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacităţii terapeutice.

   Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esenţiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariţiei unor evenimente medicale care necesită intervenţia medicului.

   Eficacitatea clinică se defineşte prin obţinerea unui răspuns la tratament faţă de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice.

   Ţinta terapeutică se defineşte prin:

   • scăderea cu 50% a scorului PASI faţă de momentul iniţial (inclusiv 50% din scorurile specifice pentru regiunile topografice speciale afectate – NAPSI, PSSI, ESIF). Cand pacientul prezinta leziuni atat in zonele speciale cat si in alte zone ale corpului si se pot calcula ambele scoruri (de ex. PASI si PSSI) se ia in consideratie scorul cel mai sever.

     şi

   • scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţial.

   Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei biologice (deşi pacientul se încadra în ţinta terapeutică – de ex. sarcina,interventie chirurgicala etc), tratamentul poate fi reluat cu acelaşi medicament (cu excepţia Infliximab, conform rezumatul

   caracteristicilor produsului), după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice.

   Daca se intrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesara reluarea terapiei conventionala sistemica si doar in cazul unui pacient nonresponder (conform definitiei anterioare) sau care prezinta reactii adverse importante si este eligibil conform protocolului se poate initia o terapie biologica. Daca intreruperea tratamentului biologic este de durata mai mica si pacientul este responder conform definitiei de mai sus,se poate continua terapia biologica.

   Calendarul evaluărilor:

   fizice

   1. evaluare pre-tratament

   2. evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni pentru toate preparatele biologice

      persoanelor

   3. prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la iniţierea terapiei biologice.

   4. monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice (vezi 3.).

   1. Evaluarea pre-tratament

      informarii

      Pacientul trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigaţii:

      Severitatea bolii	PASI (sau scoruri de zonă NAPSI, PSSI, ESIF) şi DLQI
      Stare generală (simptomatologie şi examen clinic)
      Infecţie TBC
      Teste serologice	– HLG, VSH
      	– creatinina, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
      	– hepatita B (AgHBs)
      	– hepatita C (Ac anti HVC)
      Urina	analiza urinii
      Radiologie	Radiografie cardio-pulmonară
      Alte date de laborator semnificative	– după caz

      • testul cutanat tuberculinic sau

      • IGRA

      exclusiv

      Destinat

   2. ​Evaluarea siguranţei terapeutice şi a eficacităţii clinice

      Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigaţii:

      Severitatea bolii	PASI (sau scoruri de zonă) şi DLQI
      Stare generală (simptomatologie şi examen clinic)
      Teste serologice	– HLG, VSH
      	– creatinina, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
      Urina	analiza urinii
      Alte date de laborator semnificative	– după caz

   3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice – la 6 luni de tratament continuu de lainiţierea terapiei biologice

      Severitatea bolii	PASI (atingerea PASI 50) sau scoruri de zonă reduse la jumătate(NAPSI,PSSI,ESIF) şi DLQI (scăderea scorului cu 5 puncte)
      Teste serologice	HLG, VSH
      	creatinina, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
      Urina	Analiza urinii
      Alte date de laborator semnificative	după caz

      fizice

      persoanelor

   4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a siguranţei terapeutice se realizează la fiecare6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice

   		Monitorizare
   Severitatea bolii		la fiecare 6 luni
   Stare generală (simptomatologie şi examen clinic)	Manifestări clinice (simptome şi/sau semne) sugestive pentru: infecţii, boli cu demielinizare, insuficienţă cardiacă, malignităţi etc.	la fiecare 6 luni
   Infecţie TBC		Dupa primele 12 luni pentru pacienţii care nu au avut chimioprofilaxie în acest interval este obligatorie testarea cutanata sau IGRA. Incepand cu al doilea an si pentru acestia se solicita doar avizul medicului pneumolog Pentru ceilalţi pacienţi doar evaluarea anuală a medicului pneumo-ftiziolog Daca se considera necesar de catre medicul pneumo-ftiziolog sau dermatolog se efectueaza din nou analizele (test cutanat sau IGRA).
   Teste serologice	HLG, VSH	la fiecare 6 luni
   	creatinina, uree, electroliţi (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT	la fiecare 6 luni
   	hepatita B (AgHBs)	anual
   	hepatita C (Ac anti HVC)	anual
   Urina	analiza urinii	la fiecare 6 luni
   Radiologie	radiografie cardio-pulmonară	anual
   Alte date de laborator semnificative	după caz	după caz

   • PASI (menţinerea PASI 50) sau scoruri de zonă reduse la jumătate, faţă de valoarea iniţială (NAPSI, PSSI, ESIF)

   • DLQI (menţinerea reducerii scorului cu 5 puncte faţă de valoarea iniţială).

   • testul cutanat tuberculinic sau

   • IGRA

   informarii

   exclusiv

   Recomandări privind evaluarea infecţiei TBC

   Destinat

   Tuberculoza este o complicaţie potenţial fatală a tratamentului cu agenţi biologici. Riscul de a dezvolta tuberculoză trebuie evaluat obligatoriu la toţi pacienţii înainte de a se iniţia tratamentul cu agenţi biologici. Evaluarea va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonară postero- anterioară şi un test imunodiagnostic: fie testul cutanat tuberculinic (TCT), fie IGRA (interferon- gamma release assay cum este de exemplu: Quantiferon TB GOLD). Orice suspiciune de tuberculoză activă (clinică sau radiologică), indiferent de localizare (i.e. pulmonară sau extrapulmonară: articulară, digestivă, ganglionară etc), trebuie să fie confirmată sau infirmată prin metode de diagnostic specifice de către medicul cu specialitatea respectivă în funcţie de localizare.

   Sunt consideraţi cu risc crescut de tuberculoză pacienţii care prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici:

   • test imunodiagnostic pozitiv: TCT > 5 mm (diametru transversal al induraţiei) sau QFTG > 0,35 UI/mL (în condiţiile unui test valid);

   • leziuni pulmonare sechelare fibroase/calcare pe radiografia pulmonară cu un volum însumat estimat > 1 cm3, fără istoric de tratament de tuberculoză;

   • contact recent cu un pacient cu tuberculoză pulmonară BAAR+.

     Tratamentul cu agenţi biologici se recomandă a fi iniţiat după minim o lună de tratament al ITBL (infecţia tuberculoasă latentă); în situaţii speciale (urgenţă) el poate fi început şi mai devreme cu acordul medicului pneumolog. Întrucât această strategie preventivă nu elimină complet riscul de tuberculoză, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor sub tratament cu agenţi biologici pe toată durata lui prin:

   • monitorizarea clinică şi educaţia pacientului pentru a raporta orice simptome nou apărute; în caz de suspiciune de tuberculoză indiferent de localizare, se va face rapid un demers diagnostic pentru confirmarea/infirmarea suspiciunii.

   • repetarea testului imunodiagnostic (de preferinţă acelaşi cu cel iniţial) dupa 12 luni în cazul în care primul test a fost negativ şi pacientul nu a avut altă indicaţie de tratament al ITBL, apoi doar consult anual cu avizul medicului pneumolog.

     fizice

   • Pacientul care a urmat un tratament complet şi corect a unei ITBL după evaluarea iniţială cu un test imunodiagnostic pozitiv, nu necesită repetarea testului imunodiagnostic întrucât acesta poate rămâne pozitiv timp îndelungat în absenţa persistenţei ITBL, doar consult anual cu avizul medicului pneumolog.

   Schimbarea agentului biologic

   persoanelor

   În cazul pacienţilor care nu ating sau nu menţin ţinta terapeutică la tratamentul cu un agent biologic sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului agent biologic, medicul curant va recomanda schimbarea terapiei cu alt agent biologic original sau biosimilar pe care pacientul nu l-a utilizat anterior. Este permisă schimbarea agentului biologic cu un alt agent biologic (alt DCI) din aceeaşi clasă terapeutică doar o singură dată succesiv. Nu se va folosi un produs biosimilar după produsul său original care nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă. De asemenea, nu se va folosi agentul biologic original după biosimilarul său ce nu a fost eficient sau care a produs o reacţie adversă.

   informarii

   În cazul schimbării agentului biologic, se recomandă respectarea prevederilor din rezumatul caracteristicilor fiecărui produs

   exclusiv

   Destinat

   PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie şi se continuă de către medicul din specialitatea dermatologie-venerologie sau medicul de familie pe baza scrisorii medicale.

   Anexa Nr. 1

   SCORUL DLQI pentru adulţi şi SCORUL CDLQI pentru copii Scorul DLQI

   Scorul DLQI – Dermatological Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea

   Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru orice afecţiune cutanată.

   fizice

   Pacientul răspunde la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul:

   Scorul DLQI pentru adulţi

   Unitatea sanitară: Data:

   Nume pacient: Semnatura pacient:

   Diagnostic:

   persoanelor

   Nume si parafa medic:

   Adresa: Scor:

   Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.

   1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană

      informarii

      la nivelul pielii?

      Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc

   2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc

   3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu

      îngrijirea casei şi a grădinii?

      exclusiv

      Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

   4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v- aţi îmbrăcat?

      Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

      Destinat

   5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare?

      Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

   6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

   7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu Nerelevant

      Dacă "nu” în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc

   8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude?

      Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

   9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

   10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?

   Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

   Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc.

   ©AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.

   Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:

   • 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului

   • 1 pentru "puţin"

   • 2 pentru "mult"

     fizice

   • 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.

   Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.

   persoanelor

   Interpretarea scorului:

   0 – 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 – 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului

   6 – 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 – 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului

   informarii

   exclusiv

   Destinat

   21 – 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.

   Scorul DLQI pentru copii (cDLQI) Unitatea sanitară:

   Data: Scor:

   Nume: Nume parinti:

   Vârsta:

   Nume si parafa medic

   Adresa: Diagnostic:

   fizice

   Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.

   1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzaţia de mâncărime, rană, durere sau ai simţit nevoia de a te scărpina?

      persoanelor

      Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc

   2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conştient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale?

      Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc

      informarii

   3. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat pielea relaţiile cu prietenii? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc

   4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălţăminte diferită sau specială din cauza pielii?

      Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc

   5. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat pielea ta ieşitul afară, jocurile sau activităţile preferate?

      exclusiv

      Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc

   6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele?

      Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc

      Destinat

   7. Ultima săptămână a fost de şcoală? Dacă da: Cât de mult ţi-a influenţat pielea lucrul la şcoală? Oprirea şcolii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc

      Ultima săptămână a fost vacanţă? Dacă da: Cât de mult a influenţat problema ta de piele plăcerea vacanţei?

      Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc

   8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alţii din cauza pielii tale pentru că ţi-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ţi-au pus întrebări sau te-au evitat?

      Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc

   9. În ultima săptămână, cât de mult ţi-a influenţat problema ta de piele somnul? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc

   10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele? Foarte mult/Destul de mult/Doar puţin/Deloc

   Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc.

   ©M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor.

   Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:

   • 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului

   • 1 pentru "puţin"

   • 2 pentru "mult"

   • 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.

   Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.

   fizice

   Interpretarea scorului:

   0 – 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 – 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului

   persoanelor

   6 – 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 – 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului

   informarii

   exclusiv

   Destinat

   21 – 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.

   Anexa Nr. 2

   Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic

   DATE GENERALE

   Pacient:

   Nume ……………………………………………………………

   Prenume ………………………………………………………..

   fizice

   Data naşterii (zi/lună/an): _ _/_ _/_ _ _ _ CNP: LLLLLLLLLLLLL

   Adresă corespondenţă/telefon: …………………………………………………………………….

   ………………………………………………………………………………………………………………

   persoanelor

   Pacientul a semnat declaraţia de consimţământ DA 1–1 NU 1–1 Anexaţi un exemplar DA 1–1 NU 1–1

   Nume medic de familie + adresă corespondenţă: …………………………………………….

   ………………………………………………………………………………………………………………

   Medic curant dermatolog:

   Nume …………………………………………………… Prenume ………………………………….

   Unitatea sanitară ……………………………………………………………………………………….

   informarii

   Adresa de corespondenţă …………………………………………………………………………..

   Telefon: ……………………………….. Fax ……………………………… E-mail ………………..

   Parafa: Semnătura:

   1. CO-MORBIDITĂŢI:

      exclusiv

      Destinat

      Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii).

      	DA/NU	Data diagnostic (lună/an)	Tratament actual
      Infecţii acute
      Infecţii recidivante/persistente
      TBC – dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament şi data ultimei evaluări ftiziologice
      HTA
      Boala ischemică coronariană/IM
      ICC
      Tromboflebită profundă
      AVC
      Epilepsie
      Boli demielinizante
      Astm bronşic
      BPOC
      Ulcer gastro-duodenal
      Boli hepatice
      Boli renale
      Diabet zaharat – tratament cu: dietă 1-1 oral 1-1 insulină 1-1
      Ulcere trofice
      Afecţiuni sanguine – descrieţi
      Reacţii (boli) alergice locale 1-1 – generale 1-1
      Reacţii postperfuzionale
      Afecţiuni cutanate
      Neoplasme – descrieţi localizarea
      Spitalizări
      Intervenţii chirurgicale
      Alte boli semnificative

   2. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre- tratament)

      Diagnostic cert de psoriazis: anul luna _ _

      Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _

      fizice

      La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie, cu parafa si semnatura medicului anatomopatolog si autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.

   3. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR – se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei

      persoanelor

      (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)

      Medicament	Doză	Data începerii	Data opririi	Observaţii (motivul întreruperii, reacţii adverse*), ineficienţă etc.)

      informarii

      *) termenul de "reacţii adverse" se referă la reacţii adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează în această categorie şi nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.

      În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la altă terapie actuală.

      exclusiv

   4. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:

      Medicament	Doza actuală	Din data de:	Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu această doză – DA/NU
      1.
      2.

      Destinat

   5. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS:

      Medicament	Doză	Data începerii	Observaţii (motivul introducerii)

   6. EVALUARE CLINICĂ:

      Data: _ _/_ _/_ _ _ _

      Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _

      	La iniţierea terapiei	Precedent	Actual
      Scor PASI
      Scor DLQI (se vor anexa formularele semnate de pacient SI SEMNATE SI PARAFATE DE MADICUL DERMATOLOG CURANT)
      Regiuni topografice speciale afectate (DA/NU)NAPSI
      PSSI
      ESIF

   7. EVALUARE PARACLINICĂ:

      se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.

      Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

      Analiza	Data	Rezultat	Valori normale
      VSH (la o oră)
      Hemogramă:
      Hb
      Hematocrit
      Număr hematii
      Număr leucocite
      Număr neutrofile
      Număr bazofile
      Număr eozinofile
      Număr monocite
      Număr limfocite
      Număr trombocite
      Altele modificate
      Creatinină
      Uree
      TGO (ASAT)
      TGP (ALAT)
      GGT
      Sodiu
      Potasiu
      AgHBs
      Ac anti HVC
      Sumar de urină
      Radiografie pulmonară
      Testul cutanat tuberculinic sau IGRA
      Alte date de laborator semnificative

      fizice

      persoanelor

      informarii

      exclusiv

   8. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:

      INIŢIERE 1–1

      Destinat

      Agent biologic (denumire comercială) ………………………… (DCI) …………………….

      	interval	data administrării	doza	mod administrare
      1	Vizită iniţială	0
      2	Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni

      CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE – LA INTERVAL DE 6 LUNI)

      Agent biologic (denumire comercială) ………………………… (DCI) …………………….

      DOZĂ de continuare …………………………

      Interval de administrare ………………………

      Mod de administrare ………………………….

      SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC 1–1

      Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) ………………

      (DCI) …………………….

      Agent biologic nou introdus (denumire comercială) ……………… (DCI) …………………….

      		interval	data administrării	doza	mod administrare
      1	Vizită iniţială	0
      2	Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni

      În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse):

      …………………………………………………………………………………………………………………….

      …………………………………………………………………………………………………………………….

   9. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):

      fizice

      …………………………………………………………………………………………………………………….

      …………………………………………………………………………………………………………………….

   10. COMPLIANŢA LA TRATAMENT:

       persoanelor

       Bună 1–1 Necorespunzătoare 1–1

   11. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:

   …………………………………………………………………………………………………………………….

   …………………………………………………………………………………………………………………….

   NOTĂ:

   informarii

   Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de Psoriazis. Este obligatorie introducerea in Registrul National de Psoriazis si a pacientilor care au terapie conventionala sistemica din momentul initierii acesteia sau din momentul preluarii pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu mentionarea la rubrica de observatii din Registru a documentelor justificative-nr. de inregistrare consulatie, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilitatii acestuia.

   Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare a atingerii ţintei terapeutice, la sase luni de la initierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate).

   exclusiv

   Destinat

   După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate.

   Declaraţie de consimţământ pacient adult

   DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT

   fizice

   Subsemnatul/Subsemnata ……………………………………………………….. menţionez că mi-a fost explicat pe înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv intr-o eventuala sarcina şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date.

   persoanelor

   Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor.

   1–1 (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog.

   informarii

   Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr.

   …………………………………………………………………………

   Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE) Medic: (completati cu majuscule) NUME …………………………….. NUME……………………………..

   exclusiv

   PRENUME ………………………. PRENUME………………………..

   Destinat

   Semnătura pacient: Semnătura şi parafa medic: Data: _ _/_ _/_ _ _ _

   Anexa Nr. 3

   Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului pediatric (4 – 18 ani) cu psoriazis vulgar cronic sever în plăci aflat în tratament cu agent biologic

   PACIENT

   Nume …………………………….. Prenume …………………………………

   fizice

   Data naşterii: 1–1–1–1–1–1–1–1–1 CNP: 1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1

   Adresa …………………………………………………………………………………………………..

   ……………………………………………………………………………………………………………..

   persoanelor

   ……………………………………………………………………………………………………………. Telefon ………………………

   Medic curant dermatolog:

   Nume …………………………………………………………. Prenume …………………………………….

   Unitatea sanitară ……………………………………………………………………………………………….

   Adresa de corespondenţă …………………………………………………………………………………..

   Telefon: ………………………… Fax …………………….. E-mail ………………………..

   informarii

   Parafa: Semnătura:

   1. CO-MORBIDITĂŢI:

      exclusiv

      Destinat

      Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)

      	DA/NU	Data diagnostic (lună/an)	Tratament actual
      Infecţii acute
      Infecţii recidivante/persistente
      TBC – dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament şi data ultimei evaluări ftiziologice
      HTA
      Boala ischemică coronariană/IM
      ICC
      Tromboflebită profundă
      AVC
      Epilepsie
      Boli demielinizante
      Astm bronşic
      BPOC
      Ulcer gastro-duodenal
      Boli hepatice
      Boli renale
      Diabet zaharat – tratament cu: dietă 1-1 oral 1-1 insulină 1-1
      Ulcere trofice
      Afecţiuni sanguine – descrieţi
      Reacţii (boli) alergice locale 1-1 – generale 1-1
      Reacţii postperfuzionale
      Afecţiuni cutanate
      Neoplasme – descrieţi localizarea
      Spitalizări
      Intervenţii chirurgicale
      Alte boli semnificative

   2. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC PSORIAZIS (se va completa doar la vizita de evaluare pre- tratament)

      Diagnostic cert de psoriazis: anul luna _ _

      Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _

      La iniţierea tratamentului se va anexa şi buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog.

      fizice

   3. TERAPII CLASICE SISTEMICE URMATE ANTERIOR – se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completarea pentru dosarul de continuare a terapiei

      persoanelor

      (în cazul modificării dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doză)

      Medicament	Doza	Data începerii	Data întreruperii	Observaţii (motivul întreruperii, reacţii adverse, ineficienţă sau a fost bine tolerat)

      informarii

      În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la MTX, furnizaţi detalii privitor la altă terapie de fond actuală.

   4. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE

      	Doza actuală	Din data de	Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu această doză? DA/NU
      1.
      2.

      exclusiv

   5. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU PSORIAZIS

      Medicament	Doza	Data începerii	Observaţii (motivul introducerii)

      Destinat

   6. EVALUARE CLINICĂ

      Data: _ _/_ _/_ _ _ _

      Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _

      	La iniţierea terapiei	Precedent	Actual
      Scor PASI
      Scor cDLQI (se vor anexa formularele semnate de părinţi sau aparţinătorilor legali)
      Regiuni topografice speciale afectate (DA/NU) NAPSI
      PSSI
      ESIF

   7. EVALUARE PARACLINICĂ:

      Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog

      Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

      Analiza	Data	Rezultat	Valori normale
      VSH (la o oră)
      Hemograma:
      Hb
      Hematocrit
      Număr hematii
      Număr leucocite
      Număr neutrofile
      Număr bazofile
      Număr eozinofile
      Număr monocite
      Număr limfocite
      Număr trombocite
      Altele modificate
      Creatinină
      Uree
      TGO (ASAT)
      TGP (ALAT)
      GGT
      Sodiu
      Potasiu
      AgHBs
      Ac anti HVC
      Sumar de urină
      Radiografie pulmonară
      Testul cutanat tuberculinic sau IGRA
      Alte date de laborator semnificative

      fizice

      persoanelor

      informarii

   8. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:

      exclusiv

      INIŢIERE 1–1

      Agent biologic (denumire comercială) ………………………… (DCI) …………………….

      		interval	data administrării	doza	mod administrare
      1	Vizită iniţială	0
      2	Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni

      Destinat

      CONTINUAREA TERAPIEI CU AGENT BIOLOGIC (CONTROL EFECTUAT DE LA PRIMA EVALUARE A EFICACITĂŢII CLINICE – LA INTERVAL DE 6 LUNI DE LA INITIERE SI APOI DIN 6 IN 6 LUNI)

      Agent biologic (denumire comercială) ………………………… (DCI) …………………….

      DOZĂ de continuare ……………………………

      Interval de administrare …………………………

      Mod de administrare …………………………….

      SCHIMBAREA AGENTULUI BIOLOGIC 1–1

      Agent biologic ineficient/care a produs o reacţie adversă (denumire comercială) ………………

      (DCI) ……………

      Agent biologic nou introdus (denumire comercială) ……………… (DCI) …………………….

      		interval	data administrării	doza	mod administrare
      1	Vizită iniţială	0
      2	Vizita de evaluare a eficacităţii clinice la 3 luni

      În cazul în care se solicită schimbarea terapiei biologice vă rugăm să precizaţi motivul (ineficienţă, reacţii adverse):

      …………………………………………………………………………………………………………………………………………….

      ………….

      …………………………………………………………………………………………………………………………………………….

      ………….

      fizice

   9. REACŢII ADVERSE (RA) legate de terapia PSORIAZIS (descrieţi toate RA apărute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se înţelege orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate faţă de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puţin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvării, tratamentul aplicat):

      persoanelor

      …………………………………………………………………………………………………………………………………………….

      ………….

      …………………………………………………………………………………………………………………………………………….

      ………….

   10. Complianţa la tratament:

       informarii

       Bună 1–1 Necorespunzătoare 1–1

   11. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:

   …………………………………………………………………………………………………………………………………………….

   ……….

   …………………………………………………………………………………………………………………………………………….

   exclusiv

   ……….

   NOTĂ:

   Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc în Registrul Naţional de psoriazis.

   Destinat

   Completarea fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, apoi la 6 luni de la initiere şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de necesitate).

   După întreruperea definitivă a terapiei este obligatorie efectuarea unor evaluări de control, la fiecare 6 luni, pentru toţi pacienţii care au fost supuşi tratamentului cu agenţi biologici timp de 2 ani. Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc.) la medicul curant pentru eventuale solicitări ale forurilor abilitate.

   Declaraţie de consimţământ pentru pacientul pediatric

   CONSIMŢĂMÂNT PACIENT Copilul,

   CNP copil: 1-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-1

   Subsemnaţii,

   fizice

   CNP: 1-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-1

   CNP: 1-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-11-1

   (se completează CNP-urile părinţilor sau aparţinătorilor)

   persoanelor

   Domiciliaţi în str. ……………………………………., nr. …, bl. …, sc. …, et. ….., ap. …, sector ,

   localitatea …………………, judeţul …………………….., telefon ………………., în calitate de reprezentant

   legal al copilului ………………………………………, diagnosticat cu ………………………………….. sunt de

   acord să urmeze tratamentul cu ………………………………………………

   Am fost informaţi asupra importanţei, efectelor şi consecinţelor administrării acestei terapii cu produse biologice.

   informarii

   Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum şi a tuturor examenelor clinice şi de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.

   Ne declarăm de acord să urmeze instrucţiunile medicului curant, să răspundem la întrebări şi să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.

   1–1 (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei pacienta nu este însărcinată şi nu alăptează şi ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunţat medicul curant dermato-venerolog.

   Medicul specialist care a recomandat tratamentul:

   …………………………………………………………………………………………………………

   exclusiv

   Unitatea sanitară unde se desfăşoară monitorizarea tratamentului

   …………………………………………………………………………………………………………

   Data Semnătura părinţilor sau aparţinătorilor legali

   ………………………………………………………………….

   Destinat

   ………………………………………………………………….

   Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ)

   ………………………………………………………………….

   Semnătura şi parafa medicului

4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 151 cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM DEFINIŢIA AFECŢIUNII

   fizice

   • Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în:

     • beta-talasemia majoră şi intermedia

     • sindroame mielodisplazice

       persoanelor

     • aplazie medulară

     • alte anemii

     • boli hemato-oncologice politransfuzate

     • transplant medular

   • Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)

   • Evoluţie progresivă spre deces în absenţa tratamentului transfuzional şi a tratamentului chelator de fier.

     informarii

     CRITERII DE INCLUDERE:

   • tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult

     exclusiv

   • atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:

     • la pacienţii copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (2:7 ml masă eritrocitară /kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,

       Destinat

     • la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult,

     • la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraincarcare cronica cu fier secundara transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar in alte situatii decat sindroamele talasemice (aplazia medulara, anemia diseritropietica, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato- oncologice politransfuzate, transplant medlar)

   • tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă

     TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):

     • Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate Doze:

     • după transfuzia a aprox. 20 unităţi masă eritrocitară sau concentraţia serică de feritină

       >1000 µg/l

       • doza iniţială de 14 mg/Kgc/zi;

       • poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ

         >4 unităţi/lună pentru un adult)

     • la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 7 – 10 mg/Kgc/zi;

       fizice

     • tratament zilnic în funcţie de valoarea feritinei serice, pentru obţinerea unei balanţe negative a fierului.

       Ajustarea dozei

     • la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei

       persoanelor

     • ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier)

     • la pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500 µg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg

       informarii

     • la pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentraţia plasmatică a feritinei persistă sub 2500 µg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp)

     • la pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 µg/l): reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritină în intervalul ţintă.

       exclusiv

       Forma farmaceutică.

     • Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125 mg, 250 mg şi 500 mg

     • Deferasiroxum comprimate filmate 180 mg, 360 mg

       Destinat

       Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.

       Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos.

       Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

       	Comprimate filmate/granule	Comprimate pentru dispersie orală	Transfuzii		Feritină plasmatică
       Doza iniţială	14 mg/kg/zi	20 mg/kg/zi	După 20 unităţi (aprox. 100 ml/kg) de ME	sau	>1000 µg/l
       Doze iniţiale alternative	21 mg/kg/zi	30 mg/kg/zi	>14 ml/kg/lună de ME (aprox. >4 unităţi/lună pentru un adult)
       	7 mg/kg/zi	10 mg/kg/zi	<7 ml kg lună de ME (aprox. <2 unităţi lună pentru un adult)

       Pentru pacienţii bine controlaţi cu deferoxamină	O treime din doza de deferoxamină	Jumătate din doza de deferoxamină
       Monitorizare Lunar
       Interval-ţintă 500-1000 µg/l
       Trepte de ajustare (la fiecare3-6 luni)	Creştere
       	3,5 – 7 mg/kg/zi Până la 28 mg/kg/zi	5-10 mg/kg/zi Până la 40 mg/kg/ zi			>2500 µg/l
       	Scădere
       	3,5-7 mg/kg/zi La pacienţii trataţi cu >21 mg/kg/zi	5-10 mg/kg/zi La pacienţii trataţi cu >30 mg/kg/zi			<2500 µg l
       	Când se atinge valoarea-ţintă				500-1000 µg/l
       Doza maximă	28 mg/kg/zi	40 mg/kg/zi
       Se va avea în vedere întreruperea tratamentului					<500 µg l

       fizice

       persoanelor

       informarii

     • Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)

       Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentraţia hepatică de fier [CHF] 2: 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l

       Doza iniţială

       exclusiv

       Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp

       Ajustarea dozei

       Destinat

     • la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este 2: 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.

     • daca feritina plasmatică este :S 2000 µg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg

     • la pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este <7 mg fe g mu sau feritina plasmatică este :s 2000 µg l

     • daca feritină plasmatică <300 µg l, tratamentul trebuie oprit.

     În cazul trecerii de la administrarea de comprimate pentru dispersie orală la utilizarea de comprimate filmate, doza administrată sub formă de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza administrată sub formă de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită până la cea mai apropiată concentraţie a unui comprimat întreg.

     Dozele corespondente pentru ambele forme farmaceutice sunt prezentate în tabelul de mai jos.

     Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

     	Comprimate filmate/granule	Comprimate pentru dispersie orală	Concentraţie hepatică de fer (CHF)*		Feritină plasmatică
     Doza iniţială	7 mg/kg/zi	10 mg/kg/zi	�5 mg Fe/g ms	sau	>800 µg/l
     Monitorizare Lunar
     Trepte de ajustare (la fiecare3-6 luni)	Creştere
     	3,5 – 7 mg/kg/zi	5-10 mg/kg/zi	�7 mg Fe/g ms		>2000 µg/l
     	Scădere
     	3,5-7 mg/kg/zi	5-10 mg/kg/zi	<7 mg fe g ms		:S2000 µg/l
     Doza maximă	14 mg/kg/zi7 mg/kg/zi	20 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi
     	La adulţi		neevaluat	si	:S2000 µg/l
     	La copii şi adolescenţi
     Întreruperea tratamentului			<3 mg fe g ms	sau	<300 µg/l
     Readministrarea tratamentului			Nerecomandata

     fizice

     persoanelor

     *CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice.

     informarii

     MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:

     Test	Frecvenţă
     Feritinemie	lunar
     Creatinemie
     Clearence al creatininei
     Concentraţii plasmatice ale transaminazelor	lunar
     Proteinurie	la 3 luni
     Indicatori ai funcţiei tubulare	după cum este necesar
     Testare auditivă şi oftalmologică	înainte de începerea tratamentului şi apoi anual

     • de două ori înainte de începerea tratamentului

     • săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea

     • înainte de începerea tratamentului;

     • săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea

     exclusiv

     Destinat

     CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:

     • Reacţii adverse:

       • creşteri persistente şi progresive ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice;

       • creşteri ale valorilor creatinemiei (> 33% fată de valoarea iniţială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (<60 ml min.)

       • modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive şi oftalmologice;

       • reacţii grave de hipersensibilitate (şoc anafilactic şi angioedemul).

     • Co-morbidităţi:

       • insuficienţa renală sau disfuncţii renale semnificative;

       • insuficienţă hepatică severă;

     • hipersensibilitate la substanţa activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienţi;

     • sarcina.

       PRESCRIPTORI:

     • medicul hematolog;

     • in judetele in care nu exista medic hematolog, prescriptia poate fi facuta de medicul oncolog

     • medicul pediatru"

5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 178 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 178 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM

   1. Indicaţie:

      fizice

      • Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică)

        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ).

        persoanelor

      • Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE) Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală ).

      • Policitemia vera (PV)

        Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

   2. Criterii de includere:

      informarii

      Mielofibroza

      • tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu:

        • mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică),

        • mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială.

          Policitemia Vera

          exclusiv

      • tratamentul pacienţilor adulţi cu policitemia vera care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la hidroxiuree

        • Rezistenta la hidroxiuree:

          1. Tromboze sau hemoragii

             sau

          2. Simptome persistente legate de boala

             sau

             Destinat

             Dupa 3 luni de tratament cu HU la o doza 2:2 g/zi:

             1. Necesar de flebotomii pentru a mentine nivelul hematocrit <45%

                sau

             2. Numarul de leucocite >10 x 109 /l si numarul de trombocite >400 x 109 /l

                sau

             3. Reducerea splenomegaliei :S50% sau esec in obtinerea disparitiei simptomatologiei determinate de splenomegalie

        • Intoleranta la hidroxiuree

          1. Toxicitate hematologica la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obţine un răspuns complet sau parţial:

             1. Numar absolut de neutrofile <1,0 x 109/l sau

             2. Număr de trombocite <100 x 109/l sau

             3. Hemoglobină

                sau

          2. Toxicitate non-hematologica la orice doza de HU:

             • Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau

             • Manifestări mucocutanate sau

             • Simptome gastro-intestinale sau

             • Pneumonită sau

             • Febră

   3. Criterii de excludere de la tratament:

      1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

      2. Sarcina

      3. Alăptare

   4. Criterii de diagnostic:

      1. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008):

         fizice

         • Criterii majore (obligatorii):

           • Proliferare megacariocitară şi atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică

           • Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV şi alte neoplazii mieloide

             persoanelor

           • Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenţierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase.

         • Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):

           • Leucoeritroblastoza

           • Creşterea nivelului seric al LDH

           • Anemie

           • Splenomegalie palpabilă

             informarii

      2. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) şi post Trombocitemie Esenţială (TE) (Conform IWG-MRT (Internaţional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment))

         • Post PV:

           • Criterii necesare (obligatorii):

             • Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS

             • Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 – 3 (pe o scală 0 – 3) sau grad 3 – 4 (pe o scală 0 –

               exclusiv

               4)

           • Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):

             • Anemia sau lipsa necesităţii flebotomiei în absenţa terapiei citoreductive

             • Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic

             • Splenomegalie evolutivă

               Destinat

             • Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpiraţii nocturne, febra > 37.5° de origine necunoscută

         • Post TE:

           • Criterii necesare (obligatorii):

             • Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS

             • Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 – 3 (pe o scală 0 – 3) sau grad 3 – 4 (pe o scală 0 –

               4)

           • Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5):

             • Anemia şi scăderea hemoglobinei faţă de nivelul bazal

             • Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic

             • Splenomegalie evolutivă

             • Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate, transpiraţii nocturne, febra de origine necunoscută

             • Valori crescute ale LDH

      3. Policitemia vera (Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016)

         • Criterii majore

           • Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbaţi sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare ahematocritului > 49% la bărbaţi şi > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută.

           • Biopsie a măduvei osoase care să evidenţieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 liniicelulare sanguine, însoţită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile).

           • Prezenţa mutaţiei la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al geneiJAK2.

         • Criteriu minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore si criteriul minor)

           • Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale.

   5. Tratament:

      fizice

      Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.

      Doze:

      persoanelor

      • Mielofibroza primara / secundara:

        Doza iniţială recomandată de Ruxolitinib este:

      • 15 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cu un număr de trombocite între 100000/mmc şi 200000/mmc, şi

      • 20 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cu un număr de trombocite de peste 200000/mmc.

        informarii

      • există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite între 50000/mmc şi

      • doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi

        Ajustările dozei:

      • Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate.

        exclusiv

      • Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

        Destinat

      • Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.

      • Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.

      • Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.

      • Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi

        

      • Insuficienta renala:

        

        • La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi.

        • Doza iniţială la pacienţii cu MF şi boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15- 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă şi numai în ziua efectuării acesteia.

          • doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite între 100000/mm3 şi 200000/mm3 .

          • doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite >200000/mm3 .

          • dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă.

      • Insuficienta hepatica:

        • La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii.

      • Policitemia vera (PV)

        Doza iniţială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi.

        fizice

        Ajustările dozei:

      • scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl şi este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl.

        persoanelor

      • tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

      • dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.

      • doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.

      • doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi

        informarii

      • Insuficienta renala:

        • Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi insuficienţă renală severă este de 5 mg de două ori pe zi.

        • Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze

      • Insuficienta hepatica:

        exclusiv

        • La pacienţii cu orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii medicamentului

          Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc – beneficiu rămâne pozitiv.

          Mod de administrare.

          Destinat

          Ruxolitinibse administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-şi administreze doza următoare aşa cum este prescrisă.

          Monitorizarea tratamentului:

      • înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor).

      • hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 – 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice.

      • monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creşteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) şi trigliceride).

      • examinarea cutanată periodică la pacienţii care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase şi carcinom cu celule Merkel, la pacienţii trataţi cu ruxolitinib; celor mai mulţi dintre aceşti pacienţi li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree şi au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fara a putea fi stabilită o relaţie cauzală cu administrarea ruxolitinib.

      • monitorizare neuro-psihiatrica (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP))

        Criterii de întrerupere a tratamentului:

      • tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului.

      • tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.

      • intoleranţa la tratament

        fizice

   6. Prescriptori:

   1. iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)

      persoanelor

      informarii

      exclusiv

      Destinat

   2. continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi."

6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 185 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 185 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFOZINUM

   1. Indicatii:

      fizice

      Dapagliflozina este indicată la pacienţii adulţi pentru tratamentul insuficient controlat al diabetului zaharat de tip 2, în asociere cu dieta şi programul de exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree inclusiv insulina, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2.

      persoanelor

   2. Criterii de includere în tratamentul specific:

      1. Dublă terapie:

         1. Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.

         2. Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.

         3. Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.

      2. Tripla terapie:

         informarii

         1. Dapagliflozinum cu Metformin şi sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

         2. Dapagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

   3. Doze şi mod de administrare.

      exclusiv

      Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menţionate anterior. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.

   4. Monitorizarea tratamentului:

      • de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.

        Destinat

      • clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică – paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.

   5. Contraindicaţii.

      Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

   6. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

      Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

      • Insuficienţa renală: Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu molecula de dapagliflozin şi apoi cel puţin o dată pe an înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu alte medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi periodic. Molecula Dapagliflozinum poate fi utilizată şi la pacienţii cu insuficienţă renală care prezintă o rată de filtrare glomerulară (RFG) între 45 ml/min şi 60 ml/min. Pentru pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă cardiacă, Dapagliflozinum poate fi utilizat în cazul în care există insuficienţă renală, până la o o rată de filtrare glomerulară (RFG) de 30 ml/min şi se recomandă în acest sens monitorizarea de 2 – 4 ori/an a funcţiei renale. Experienţa cu

        dapagliflozinum în tratamentul insuficienţei cardiace la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală severă (RFG <30 ml minut) este limitată.

      • Insuficienţa hepatică: Experienţa obţinută din studiile clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică este limitată.

      • Se recomandă şi evaluarea precum şi examenul amănunţit al membrelor inferioare pentru evitarea riscului de gangrenă Fournier.

      fizice

   7. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.

      persoanelor

      informarii

      exclusiv

      Destinat

   8. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 200 cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 200 cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM

   1. Indicaţii:

      fizice

      Dabrafenib este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv pentru mutaţia BRAF V600.

   2. Criterii de includere

      persoanelor

      • Melanom malign avansat local şi sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic şi testat genetic pentru depistarea mutaţiei BRAF V600 E sau K (prezenţa)

      • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţa (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală

      • Funcţie hepatică adecvată

   3. Criterii de excludere

      • Metastaze cerebrale simptomatice (necontrolate terapeutic)

      • Pacienţi în curs de radioterapie sau la mai puţin de 2 săptămâni de la încheierea acesteia

        informarii

      • Sindrom de alungire a intervalului QT

      • Interval QT mai mare de 480 msec (ECG)

      • Sindrom coronarian acut, angioplastie coronariană sau stenturi cardiovasculare, aritmii cardiace (altele decât aritmiile sinusale) în ultimele 24 de săptămâni înainte de iniţierea tratamentului cu Dabrafenib

      • Anomalii funcţionale valvulare cardiace (ecografie cardiacă) sau metastaze la nivelul cordului

        exclusiv

      • Pacienta însărcinată sau care alăptează

      • Alergie la excipienţii Dabrafenib

      • Insuficienţă renală

   4. Tratament

      Destinat

      Evaluare pre-terapeutică:

      • hemoleucograma cu formula, biochimie, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magnezemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, ECG (QTc)

      • evaluare imagistică pentru certificarea stadiilor III C şi IV (CT de regiune toracică nativ+substanţă de contrast şi CT abdomen nativ+substanţă de contrast)

        Doze

        Doza recomandată de dabrafenib este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenib trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă.

        În caz de toxicitate dozele se pot reduce în următorul mod:

      • Prima reducere 100 mg de două ori pe zi

      • A doua reducere 75 mg de două ori pe zi

      • A treia reducere 50 mg de două ori pe zi

        Modificarea dozei în în funcţie de gradul (CTC-AE*) oricăror evenimente adverse (EA)

      • Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil)

        Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice.

      • Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3

        Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0 -1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia.

      • Grad 4

        Opriţi permanent tratamentul sau întrerupeţi-l până la gradul de toxicitate 0 -1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia.

        Notă

        *) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTC-AE) v4.0

   5. Monitorizarea tratamentului:

      fizice

      • hemolecograma cu formula, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magneziemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, înaintea fiecărui ciclu lunar de tratament şi ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic

      • ECG (QTc) (după primele 12 de săptămâni de tratament şi apoi din 12 în 12 săptămâni)

        persoanelor

      • examen clinic şi imagistic – CT torace şi abdomen nativ şi cu substanţa de contrast

      • monitorizare în vederea depistării unor eventuale neoplazii noi cutanate şi/sau non-cutanate

      • evaluare dermatologică a tuturor pacienţilor înaintea iniţierii tratamentului cu dabrafenib, apoi ori de câte ori este necesar, inclusiv până la 6 luni de la finalizarea tratamentului, pentru depistarea precoce a carcinomului cutanat cu celule scuamoase sau a oricăror alte leziuni cutanate.

        informarii

      • consult oftalmologie şi monitorizare dacă în timpul tratamentului se constata tulburări de vedere, fotofobie şi dureri la nivelul ochilor

      • în cazul unui episod de pancreatită, la reluarea tratamentului cu dabrafenib, pacienţii trebuie, ulterior, monitorizaţi (amilaza şi lipaza serică)

      • monitorizarea suplimentară a INR la pacienţii care primesc tratament cu dabrafenib şi warfarină

      • monitorizarea suplimentară a digoxinei, când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu dabrafenib inclusiv la întreruperea tratamentului cu dabrafenib.

        exclusiv

   6. Criterii de întrerupere a tratamentului

      • Decesul pacientului

      • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice)

      • Toxicităţi inacceptabile (de exemplu uveita care nu răspunde la terapia locală oftalmice, creatinină >1,5 x LSN) (la latitudinea medicului curant)

        Destinat

      • Temperatura este 2: 38,5° C (la latitudinea medicului curant)

      • Decizia medicului sau a pacientului

   7. Prescriptori:

   Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS (AFINITOR) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 210 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS (AFINITOR)

   fizice

   1. CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLARE

      1. Indicaţii – Carcinom renal

      2. Criterii de includere

         persoanelor

         1. Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic)

         2. Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)

         3. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani

         4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: funcţii medulară hematogenă, renală şi hepatică adecvate

         5. Tratamentul anterior cu cytokine şi/sau inhibitori FCEV

      3. Criterii de excludere:

         informarii

         1. Pacienţi aflaţi sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alţi agenţi imunosupresivi,

         2. Pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus),

         3. Pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic,

         4. Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului.

            exclusiv

         5. Histologie de sarcom renal

      4. Posologie

         Doza recomandată şi mod de administrare:

         Destinat

         Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

         Atenţionări:

         Au fost raportate:

         • pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal,

         • infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi ocazional, letale,

         • reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem,

         • ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală,

         • cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal.

         Ajustări ale dozei:

         Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic. Pacienţii vârstnici (> 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.

         Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică:

         • uşoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;

         • moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic;

         • severă (Child-Pugh C) – everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul.

         În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită.

         Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.

      5. Monitorizare

         fizice

         • imagistic – evaluarea prin ex CT/RMN;

         • înainte de iniţierea tratamentului şi periodic – funcţia renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă

         • frecvent – control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie,

           persoanelor

         • periodic – depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstiţială sau pneumonită; apariţiei ulceraţiilor bucale; apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate.

      6. Criterii de întrerupere a tratamentului

         Întreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad < 1) şi reiniţierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situaţii (la latitudinea medicului curant):

         informarii

         • pneumonită neinfecţioasă grad 2,3;

         • stomatită grad 2,3;

         • alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) – grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, şi grad 3,

         • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 3,

           exclusiv

         • trombocitopenie – grad 2 (<75, > 50 x 109/I), până la revenirea la grad < 1 (> 75 x 109/I), grad 3 şi 4 (<50 x 109/I), până la revenirea la grad < 1 (> 75 x 109/I), neutropenie – grad 3 (> 1, > 0,5 x 109/l), până la revenirea la grad <2 (> 1 x 109/I), grad 4 (<0,5 x 109/I), până la revenirea la grad < 2,

         • neutropenie febrilă – grad 3, până la revenirea la grad < 2 (> 1,25 x 109/I) şi dispariţia febrei.

           Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:

           Destinat

         • pneumonită neinfecţioasă – grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4,

         • stomatită – grad 4,

         • alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad 4,

         • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 4,

         • neutropenie febrilă – grad 4.

         • decizia medicului sau a pacientului

         Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

      7. Prescriptori

         Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

         1. TUMORI NEURO-ENDOCRINE

            1. Indicaţie – Tumori neuroendocrine nefuncţionale, nerezecabile sau metastatice, bine diferenţiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală, la adulţi cu boală progresivă.

            2. Criterii de includere

               1. Tumora neuro-endocrină bine diferenţiată (confirmat histologic)

               2. Boală local avansată nerezecabilă, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)

               3. Origine pulmonară sau gastro- intestinală (localizarea tumorii primare)

               4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă: funcţii medulară hematogenă, renală şi hepatică adecvate

               5. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani

            3. Criterii de excludere:

               fizice

               1. Pacienţi care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus)

               2. Pacienţi cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic

                  persoanelor

               3. Boala slab diferenţiată cu indice de proliferare (ki-67) crescut.

            4. Posologie

               Doza recomandată şi mod de administrare:

               Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeaşi oră. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

               informarii

               Atenţionări: Au fost raportate:

               1. pneumonită neinfecţioasă (inclusiv boala pulmonară interstiţială) este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe şi în câteva ocazii, rezultatul letal)

               2. infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti (unele au fost severe – au produs sepsis, insuficienţă respiratorie sau hepatică şi ocazional, letale)

                  exclusiv

               3. reacţii de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem

               4. ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală

               5. cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal.

                  Ajustări ale dozei:

                  Destinat

                  Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.

                  Pacienţii vârstnici (> 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.

                  Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei.

                  Insuficienţă hepatică:

                  • uşoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;

                  • moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic;

                  • severă (Child-Pugh C) – everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.

            5. Monitorizare

               • imagistic – evaluare periodică prin ex CT/RMN;

               • înainte de iniţierea tratamentului şi periodic – glicemie, funcţia renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă

               • periodic – depistarea simptomelor care pot indica:

                 • boală pulmonară interstiţială sau pneumonită;

                 • apariţiei ulceraţiilor bucale;

                 • apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate.

            6. Criterii de întrerupere a tratamentului

               Întreruperea temporară, la latitudinea medicului curant – până la ameliorarea simptomelor (grad

               < 1) şi reiniţierea cu doză redusă se recomandă în cazul apariţiei unor toxicităţi gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecţioasă grad 2, 3, stomatită grad 2, 3, hiperglicemie, dislipidemie – grad 3,

               trombocitopenie – grad 2 – 4, neuropenie – grad 3 – 4).

               Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:

               • pneumonită neinfecţioasă – grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4,

                 fizice

               • stomatită – grad 4,

               • alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reiniţierea tratamentului; grad 4,

               • evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) – grad 4,

                 persoanelor

               • neutropenie febrilă – grad 4.

               • decizia medicului sau a pacientului

               Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

            7. Prescriptori

               informarii

               exclusiv

               Destinat

               Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

   "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 215 cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM

   1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:

      fizice

      • Leucemie limfatică cronică (LLC)

      • Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)

      • Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar.

      • Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM)

        persoanelor

   2. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT

      • pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)

        • ca tratament de primă linie – în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab

        • pacienţi care au primit anterior cel puţin o linie de tratament – în monoterapie

        • în asociere cu bendamustina şi rituximab (BR) la pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară.

        • boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit

          informarii

      • pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior – în monoterapie

      • pacienţii adulţi (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom

        • care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie – ca terapie de linia întâi, în monoterapie.

        • cărora li s-a administrat cel puţin o terapie anterioară – în monoterapie

        • În asociere cu Rituximab

          exclusiv

      • diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză şi dozări)

        CRITERII DE EXCLUDERE

      • hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

        Destinat

      • sarcină

      • insuficienţă hepatică severă clasa Child Pugh C

   3. TRATAMENT:

      • comprimate filmate, concentratie 140 mg, 280 mg, 420 mg si 560 mg

      • capsule, concentraţie 140 mg

        Doze

      • Pentru LLC sau SLL doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral

      • Pentru LCM doza de ibrutinib recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral

      • Pentru MW doza de ibrutinib recomandată este de 420 mg ( 1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral

        Medicamente asociate

      • Pentru tratamentul asociat cu BR:

        • Doza de bendamustină este de 70 mg/m2 administrată prin perfuzie IV timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 şi 3, şi în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 şi 2 timp de până la 6 cicluri.

        • Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/m2, în primul ciclu, Ziua 1, şi la o doză de 500 mg/m2 în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua .

      • Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab:

        • Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 şi 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare

          având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărţită între ziua 1 (100 mg) şi ziua 2 (900 mg)

          În cazul utilizării IMBRUVICA în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca IMBRUVICA să fie administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeaşi zi

          Mod de administrare

          fizice

          Ibrutinibul trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeasi ora in fiecare zi. Capsulele se inghit intregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mesteca. Comprimatele trebuie înghiţite întregi cu apă şi nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.

          Contraindicaţii

      • hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

      • Sarcină

        persoanelor

      • la pacienţii trataţi cu ibrutinib este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conţin sunătoare

        Ajustarea dozelor

      • tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru oricare toxicitate non-hematologică grd > 3, neutropenie grd > 3 cu infecţie sau febră sau toxicitate hematologică grd. 4.

      • după rezolvarea completă sau reducerea toxicităţii la grd 1, tratamentul se reia cu aceeaşi doză; dacă toxicitatea reapare, la reluarea tratamentului doza se reduce cu 140 mg/zi; dacă este nevoie, doza zilnică se mai poate reduce cu inca 140 mg/zi;

        informarii

      • dacă toxicitatea persistă sau reapare după 2 reduceri de doză, se renunţă la tratamentul cu ibrutinib.

        Apariţia toxicităţii	Modificarea dozei după recuperare
        	LCM	LLC/SLL/MW
        Prima	se reia administrarea cu doza de 560 mg, zilnic	se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic
        A doua	se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic	se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic
        A treia	se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic	se reia administrarea cu doza de 140 mg, zilnic
        A patra	se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIB	se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIB

        exclusiv

      • pentru pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.

        Destinat

      • insuficienţa renală – nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţa renală; la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) ibrutinib se va administra numai dacă beneficiile depăşesc riscurile, iar pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru semne de toxicitate.

      • insuficienţa hepatică – la pacienţii cu funcţia hepatică afectată uşor sau moderat (Child- Pugh cls A şi B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă.

        Interacţiuni medicamentoase

      • Medicamentele care au un mecanism de acţiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A

        potentează acţiunea ibrutinib şi trebuiesc evitate.

        Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă:

        • În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a ibrutinibului (până la 7 zile sau mai puţin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate.

        • În cazul inhibitorilor moderaţi: reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariţia fenomenelor de toxicitate.

      • Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă uşor CYP3A.

      • Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad concentraţia plasmatică a ibrutinibului. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenţie a pacientului pentru lipsa eficacităţii.

        Inductorii slabi pot fi utilizaţi concomitent cu ibrutinibul cu condiţia monitorizării pacienţilor pentru o eventuală lipsă de eficacitate.

        Perioada de tratament.

        Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.

   4. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ŞI PERIODICITATE)

      Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologica (febra şi infectii, sangerare, sdr. de leucostaza) sau non-hematologica.

      fizice

      Se recomanda monitorizarea hemogramei, functiei hepatice, renale, electrolitilor, EKG; efectuarea initial si apoi monitorizare periodica sau la aprecierea medicului.

      Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia febrei, neutropeniei si infectiilor si trebuie instituita terapia antiinfectioasa adecvata, dupa caz.

      persoanelor

      La pacientii cu factori de risc cardiac, hipertensiune arteriala, infectii acute si antecedente de fibrilatie atriala se recomanda monitorizarea clinica periodica a pacientilor pentru fibrilatie atriala. Pacientii care dezvolta simptome de aritmii sau dispnee nou instalata trebuie evaluati clinic si EKG.

      Se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientilor care prezinta volum tumoral crescut inainte de tratament si luarea masurilor corespunzatoare pentru sindromul de liza tumorala.

      Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boala pulmonara interstitiala.

   5. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT

      informarii

      • Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în LLC sau SLL şi LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (International Working Group for non-Hodgkin”s lymphoma):

        • criterii hematologice: dispariţia/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei şi trombopeniei şi

        • clinic: reducerea/dispariţia adenopatiilor periferice şi organomegaliilor, a semnelor generale.

          exclusiv

      • Eficienţa tratamentului cu ibrutinib în MW se apreciază conform ghidului IWWM (International Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia)

   6. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI

      Tratamentul cu ibrutinib se întrerupe:

      • când apare progresia bolii sub tratament şi se pierde beneficiul clinic;

      • când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză;

        Destinat

      • când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea ibrutinib;

      • sarcină.

        PARTICULARITĂŢI:

        Limfocitoza ca efect farmacodinamic

      • după iniţierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienţii cu LLC / SLL trataţi cu ibrutinib, s-a observat o creştere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creştere de 2: 50% faţă de valoarea iniţială şi un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei.

      • această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic şi NU trebuie considerată boală progresivă, în absenţa altor constatări clinice.

      • apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu ibrutinib (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) şi de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienţii cu LLC.

        ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE:

      • ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.

      • Warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K – NU trebuie administraţi concomitent cu ibrutinib. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peşte şi preparatele cu vitamina E.

      • Tratamentul cu ibrutinib trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 – 7 zile pre- şi

        post-operator în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale şi riscul de sângerare.

      • În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu ibrutinib.

      • În prezenţa semnelor de boală pulmonară interstiţială (BPI) se întrerupe tratamentul cu ibrutinib şi se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile şi beneficiile tratamentului cu ibrutinib şi în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor.

      • La pacienţii cu fibrilaţie atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru ibrutinib nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat.

        fizice

      • La pacienţii cu fibrilaţie atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare alternative terapeutice la ibrutinib.

      • La pacienţii cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea ibrutinib trebuie făcută cu multă precauţie şi monitorizare atentă.

        persoanelor

      • În timpul tratamentului cu ibrutinib femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepţie.

      • alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ibrutinib

      • risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă:

        –testare pentru infecţie VHB înaintea începerii tratamentului;

        –la pacienţii cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice

        informarii

        –monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor şi simptomelor infecţiei active cu VHB, pe toată durata tratamentului şi apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia.

   7. PRESCRIPTORI

      • Medici specialişti hematologi (sau, după caz, specialişti de oncologie medicală).

        exclusiv

        Destinat

      • Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog."

10. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 217 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM

    1. Indicaţii:

       fizice

       1. în monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutaţie BRCA (germinală şi/sau somatică), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină.

          persoanelor

       2. tratament de întreţinere(monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III şi IV) cu mutaţie BRCA1/2 (germinală şi/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parţial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.

    2. Criterii de includere:

       1. Vârstă peste 18 ani;

       2. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situaţiile particulare în care beneficiul depăşeşte riscul.

          informarii

       3. diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt/grad inalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină şi neoplazie peritoneală primară

       4. stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO

       5. mutaţia BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă

       6. boală sensibilă la sărurile de platină-in caz de recidiva

       7. obţinerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină – criteria RECIST sau GCIG (CA125)-pentru ambele indicatii

          exclusiv

       8. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă

    3. Criterii de excludere/întrerupere:

       1. Persistenţa toxicităţilor de grad 2: 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei anticanceroase (cu excepţia alopeciei)

       2. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută

          Destinat

       3. tratament anterior cu inhibitori PARP

       4. efectuarea radioterapiei (cu excepţia celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni

       5. metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)

       6. intervenţie chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni

       7. infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecţiuni cardiace necontrolate

       8. hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare din excipienţi

       9. sarcină sau alăptare

    4. Durata tratamentului:

       Pentru indicatia 1- până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.

       Pentru indicatia 2- până la progresie în absenţa beneficiului clinic sau apariţia de toxicităţi inacceptabile;

    5. Forma de administrare:

       1. capsule: 400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2/ zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi şi ulterior la 100 mg x 2/zi

       2. comprimate fimate de 100 si 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de douăoripezi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie

          doaza se scadela 250 mg (un comprimat de 150 mg şi un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) si ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). Olaparib capsule (50 mg) nu trebuie înlocuite cu Olaparib comprimate (100 mg şi 150 mg) folosind raportul 1 miligram per 1 miligram din cauza diferenţelor referitoare la doze şi biodisponibilitate ale fiecărei forme farmaceutice. Prin urmare, trebuie urmate recomandările specifice de calculare a dozei pentru fiecare formă farmaceutică.

    6. Monitorizare:

       fizice

       1. Imagistic prin examen CT/RMN

       2. hemoleucograma – lunar

       persoanelor

    7. Situaţii particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depăşeşte riscul:

       1. utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici şi moderaţi ai izoenzimei CYP3A

       2. insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei<30 ml min)

       3. status de performanţă ECOG 2-4

       4. persistenţa toxicităţii hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor şi neutrofilelor de grad > 1 CTCAE)

       informarii

       exclusiv

       Destinat

    8. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.

11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 232 cod (L01XE23-25): DCI COMBINAŢII (DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM) se modifică şi se

    înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 232 cod (L01XE23-25): DCI DABRAFENIBUM

    + DCI TRAMETINIBUM

    fizice

    Indicaţie: Melanomul malign

    1. Indicaţii:

       1. Dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutaţia BRAF V600 prezentă.

          persoanelor

       2. Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu melanom de stadiul III, cu mutaţie BRAF V600, după rezecţie completă.

    2. Criterii de includere

       1. Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

       2. A. Melanom malign avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic (pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală), sau

          informarii

          1. Melanom malign stadiul III (stabilit în urma tratamentului chirurgical), după rezecţia completă a tuturor leziunilor existente (pentru indicaţia de tratament adjuvant, pentru stadiile III de boală)

    3. Prezenta mutaţiei BRAF V600 (pentru ambele indicaţii)

    4. Pacienţi cu determinări secundare cerebrale stabile din punct de vedere neurologic (determinări secundare cerebrale asimptomatice la momentul iniţierii tratamentului cu dabrafenib şi trametinib) – criteriu valabil doar pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadiile avansate de boală.

    exclusiv

    1. Criterii de excludere

       • Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi

       • Alăptarea

       • Tratament anterior cu alţi inhibitori BRAF

       • interval QTc > 480 ms (la latitudinea medicului curant)

         Destinat

       • FEVS <40% (la latitudinea medicului curant)

    2. Posologie

       Doza recomandată de dabrafenib, administrat în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).

       Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi. Tratamentul cu dabrafenib + trametinib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicaţia de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală.

       Pentru indicaţia de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioadă de 12 luni dacă nu apare recurenta (recidiva) de boală sau efecte secundare inacceptabile.

       Doze omise

       În cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.

       Dacă este omisă o doză de trametinib, când dabrafenib este administrat în asociere cu trametinib, se administrează doza de trametinib numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză.

       Mod de administrare

       Capsulele de dabrafenib trebuie înghiţite întregi cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise şi nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilităţii chimice a dabrafenib. Dabrafenib

       trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea dabrafenib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată. Se recomandă ca dozele de dabrafenib să fie luate la aceleaşi ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când dabrafenib şi trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeaşi oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineaţă, fie cu doza de seară de dabrafenib.

       Grupe speciale de pacienţi:

       fizice

       Copii şi adolescenţi – Siguranţa şi eficacitatea dabrafenib la copii şi adolescenţi (<18 ani) nu au fost încă stabilite. sunt disponibile date clinice. studiile pe animale tinere indicat reacţii adverse ale dabrafenib care observate şi la animalele adulte. există din trialurile clinice de înregistrare.

       persoanelor

       Pacienţi vârstnici – nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (2: 65 de ani). Insuficienţă renală – Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

       informarii

       Insuficienţă hepatică – Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatică şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.

       exclusiv

       Destinat

       Pacienţi cu metastaze cerebrale – condiţia necesară pentru iniţierea tratamentului cu dabrafenib şi trametinib la aceşti pacienţi este ca aceştia să fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienţii trebuie să prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante dacă acesta a fost iniţiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior şi nu a mai prezentat stări convulsivante în ultimele 4 săptămâni.

       Sarcina – Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt.

       Asocierea cu alte medicamente:

       • Interacţiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului.

       Modificarea dozei:

       Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcţie de intensitatea evenimentelor adverse – Grad (CTC-AE)* pentru dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:

       • Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) – Continuaţi şi monitorizaţi tratamentul conform indicaţiilor clinice.

       • Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 – Întrerupeţi tratamentul până la gradul de toxicitate 0 – 1 şi reduceţi cu un nivel doza la reluarea acestuia.

       • Grad 4 – Opriţi definitiv sau întrerupeţi terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0 – 1 şi reduceţi doza cu un nivel la reluarea acestuia.

         Reducerea dozei de dabrafenib administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib:

       • Doza iniţială – 150 mg de două ori pe zi

       • Prima reducere a dozei – 100 mg de două ori pe zi

       • A doua reducere a dozei – 75 mg de două ori pe zi

       • A treia reducere a dozei – 50 mg de două ori pe zi

         Reducerea dozei de trametinib administrat în asociere cu dabrafenib:

       • Doza iniţială – 2 mg o dată pe zi

       • Prima reducere a dozei – 1.5 mg o dată pe zi

       • A doua reducere a dozei – 1 mg o dată pe zi

         fizice

       • A treia reducere a dozei – 1 mg o dată pe zi

    3. Monitorizarea tratamentului.

       Evaluare pre-terapeutică:

       persoanelor

       • Evaluare clinică şi imagistică pentru demonstrarea stadiului de boală (inoperabil sau metastatic, respectiv stadiul III de boală)

       • Confirmarea histologică a diagnosticului

       • Statusul mutant al BRAF V600

       • Examen ORL (dacă medicul curant consideră necesar)

       • Examen ginecologic şi urologic (dacă medicul curant consideră necesar)

         informarii

       • Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariţie a insuficienţei ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (dacă medicul curant consideră necesar)

       • Evaluare biologică a cărei complexitate o stabileşte medicul curant de la caz la caz

         Evaluare periodică:

         exclusiv

         1. Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 – 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).

         2. Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în acelaşi scop, examen ginecologic şi urologic, la iniţierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic.

         3. Pacienţii trebuie monitorizaţi timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât şi după oprirea terapiei.

         Destinat

    4. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI

    Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului şi/saumodificarea dozelor:

    Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cu SCC) – soluţia terapeutică este excizia dermatologică şi continuarea tratamentului cu dabrafenib cu/fără trametinib, fără ajustarea dozei.

    Melanom primar, nou apărut – aceste cazuri pot fi tratate prin excizie şi nu necesită modificarea tratamentului.

    O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată – pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului şi al gâtului; în timpul tratamentului cu dabrafenib în monoterapie pot să apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu dabrafenib asociat cu trametinib pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui şi abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la iniţierea şi la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutaţie BRAF, impune întreruperea dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

    Hemoragie – evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore şi hemoragii letale, au avut loc la pacienţii cărora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib.

    fizice

    Afectare vizuală – uveită, iridociclită şi irită la pacienţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamaţia oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea dabrafenib până la rezolvarea inflamaţiei oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.

    persoanelor

    Pirexie – a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat în monoterapie şi în asociere cu trametinib. Pacienţii cu evenimente febrile neinfecţioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei şi/sau scăderea dozei şi la tratamentul de susţinere. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

    Scădere FEVS/Insuficienţă ventriculară stângă – s-a raportat că dabrafenib în asociere cu trametinib scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de trametinib exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib.

    informarii

    Insuficienţă renală – dacă creatinina este crescută, tratamentul cu dabrafenib trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală (creatinină > 1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudenţă în acest context. Evenimente hepatice – se recomandă ca pacienţilor care primesc tratamentul cu trametinib să li se monitorizeze funcţiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib.

    exclusiv

    Boală pulmonară interstiţială (BPI)/Pneumonită – dacă este administrat în asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeaşi doză.

    Erupţii cutanate tranzitorii – nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib sau trametinib.

    Rabdomioliză – nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib.

    Destinat

    Pancreatită – pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecţii trataţi cu dabrafenib în monoterapie şi în asociere cu trametinib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei şi a lipazei serice. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după reluarea tratamentului cu dabrafenib în urma unui episod de pancreatită.

    Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) – dacă pacienţii prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a braţelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistenţă medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib şi dabrafenib în cazul apariţiei emboliei pulmonare care poate fi letală.

    Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului

    1. Decesul pacientului

    2. Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului clinic.

    3. Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu dabrafenib asociat sau nu cu trametinib.

    4. Decizia medicului sau a pacientului

    VIII. Prescriptori

    Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.

    Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

12. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 239 cod (M09AX03): DCI ATALUREN se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 239 cod (M09AX03): DCI ATALUREN

    1. INDICAŢII TERAPEUTICE

       fizice

       Ataluren este indicat în tratamentul pacienţilor ambulatorii cu vârsta de 2 ani şi peste (2: 2 ani) cu Distrofie musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutaţie de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică.

       Pacienţii cu DMD, fără mutaţie nonsens, NU trebuie să primească ataluren.

       persoanelor

       Pacienţilor, părinţilor sau tutorilor legali (în funcţie de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte criteriile de includere şi excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului

    2. CRITERII DE INCLUDERE*)

       • VÂRSTA: pacienţi cu vârsta 2: 2 ani;

         informarii

       • DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) (Prezenţa unei mutaţii nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică);

       • ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge 10 paşi fără sprijin);

         exclusiv

       • CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienţii /părinţii sau tutorii au semnat consimţământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului.

         

         *) Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienţii peste 18 ani) va întocmi un dosar care va fi evaluat în unul dintre Centrele de expertiză (enumerate mai jos).

    3. CRITERII DE EXCLUDERE

       • VÂRSTA: sub 2 ani;

         Destinat

       • GREUTATEA: sub 12 kg;

       • DIAGNOSTIC: pacienţi cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutaţie nonsens (aceştia nu trebuie să primească ataluren);

       • Pacienţi cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;

       • ETAPA EVOLUTIVĂ: pacienţi cu distrofie musculară Duchenne care şi-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 paşi fără sprijin);

       • CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienţi/părinţi, tutori a consimţământului informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere şi oprire a tratamentului, precum şi acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului.

    4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI

       • Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puţin de 2 prezentări în Centrele de Expertiză în 14 luni);

       • Capacitate vitală forţată <30% sau un scor de 6 pe scala de evaluare a membrelor superioare Brooke. Urmărirea pacienţilor se va face în continuare conform standardelor europene de îngrijire. Pacienţii trebuie să vină în continuare la cel puţin 2 vizite de monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni;

       • Renunţare a pacientului;

       • Întrerupere din cauza reacţiilor adverse.

         Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor.

    5. DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE

       Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi.

       Prima doză trebuie luată dimineaţa, a doua la prânz şi a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineaţă şi cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz şi cea de seară şi de 12 ore între doza de seară şi prima doză din ziua următoare.

       fizice

       Pacienţii pediatrici cu greutatea corporală 2: 12 kg sunt trataţi conform recomandărilor de administrare a dozelor aferente intervalului de greutate corporală.

       persoanelor

       Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineaţa, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz şi de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obţinerea unei doze totale zilnice de 40 mg/kggreutate corporală).

       Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1 000 mg.

       informarii

       exclusiv

       În tabelul de mai jos sunt informaţiile privind concentraţia (concentraţiile) de substanţă din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obţinerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală.

       Interval de greutate corporală (kg)		Număr de plicuri
       		Dimineaţa			Prânz			Seara
       		Plicuri de 125 mg	Plicuri de 250 mg	Plicuri de 1000 mg	Plicuri de 125 mg	Plicuri de 250 mg	Plicuri de 1000 mg	Plicuri de 125 mg	Plicuri de 250 mg	Plicuri de 1000 mg
       12	14	1	0	0	1	0	0	0	1	0
       15	16	1	0	0	1	0	0	1	1	0
       17	20	0	1	0	0	1	0	0	1	0
       21	23	0	1	0	0	1	0	1	1	0
       24	26	0	1	0	0	1	0	0	2	0
       27	31	0	1	0	0	1	0	1	2	0
       32	35	1	1	0	1	1	0	1	2	0
       36	39	1	1	0	1	1	0	0	3	0
       40	44	1	1	0	1	1	0	1	3	0
       45	46	0	2	0	0	2	0	1	3	0
       47	55	0	2	0	0	2	0	0	0	1
       56	62	0	2	0	0	2	0	0	1	1
       63	69	0	3	0	0	3	0	0	1	1
       70	78	0	3	0	0	3	0	0	2	1
       79	86	0	3	0	0	3	0	0	3	1
       87	93	0	0	1	0	0	1	0	3	1
       94	105	0	0	1	0	0	1	0	0	2
       106	111	0	0	1	0	0	1	0	1	2
       112	118	0	1	1	0	1	1	0	1	2
       119	125	0	1	1	0	1	1	0	2	2

       Destinat

       Mod de administrare:

       Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obţine o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei. Întregul conţinut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puţin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferinţa pacientului. Pacienţii trebuie să ia doza în întregime.

    6. MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU ATALUREN

       La includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele:

       • Rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei;

       • Creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C;

       • Colesterolul total, LDL, HDL şi trigliceridele;

       • Evaluare clinică conform Fişei de evaluare clinică iniţială (anexa 1).

         Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren:

         • Luna a 3-a şi a 9-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului – de către medicul curant/medicul din ambulatoriul de specialitate;

         • Luna a 6-a şi a 12-a ale fiecărui an de la iniţierea tratamentului – într-unul din Centrele de Expertiză de Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie.

           fizice

           Evaluarea în cadrul monitorizării va cuprinde:

         • Evaluare clinică conform fişei clinice de monitorizare (Fişa de evaluare clinică follow-up) (anexa 2) la fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire;

         • la interval de 6 luni:

           persoanelor

           • creatinina serică, uree serică şi monitorizarea cistatinei C;

           • tensiunea arterială sistolică şi distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc ataluren concomitent cu corticosteroizi;

           • Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare): cu determinarea capacităţii vitale forţate (FVC)

         • la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride.

         informarii

    7. PRESCRIPTORI:

    Medici din specialitatea neurologie pediatrică şi neurologie, cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii şi adulţi.

    1. Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite împreună cu pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru confirmarea diagnosticului de certitudine. Se completează fişa clinică iniţială (anexa 1).

       exclusiv

    2. Recomandarea pentru iniţierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experienţă în domeniul bolilor neuro-musculare, după evaluarea pacientului şi a dosarului acestuia şi după confirmarea diagnosticului. Se menţionează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării).

       Destinat

    3. Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripţie medicală electronică eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau Neurologi (pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 18 ani).

    4. O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele europene de îngrijire ("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-a, respectiv a 9-a; Centrul de Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate recomandarea de continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului.

       MENŢIUNE – medicul curant/din ambulatoriul de specialitate, neurolog pediatru/neurolog va monitoriza pacientul şi va păstra legătura cu familia; dacă apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulaţiei timp de 0 – 6 luni sau un eveniment advers major sau o reacţie alergică la medicaţie – a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicaţiei – va semnala acest lucru Centrului de Expertiză şi va trimite pacientul pentru oprirea tratamentului. În caz de deces al pacientului – va anunţa imediat Centrul de Expertiză.

       Centre de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie

       • Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia" Bucureşti – Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică;

       • Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" Bucureşti – Secţia Clinică de Neurologie Pediatrică;

       • Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti – Clinica Neurologie (pentru pacienţii ajunşi la vârsta adultă).

         Dosarul de iniţiere a tratamentului va conţine următoarele documente:

       • datele de identificare (copii după certificat de naştere, carte de identitate);

       • referat de justificare, parafat şi semnat de medicul specialist/primar neurolog pediatru/neurolog. Referatele de justificare vor fi înregistrate la Casa de Asigurări de Sănătate, astfel încât toţi bolnavii să fie luaţi în evidenţă la nivelul CJAS;

       • Formularul de verificare a criteriilor de tratament cu Ataluren;

       • Consimţământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (Anexa 4 a prezentului protocol);

         fizice

       • bilet de externare dintr-un Centru de Expertiză de Neurologie Pediatrică/Neurologie, care să ateste diagnosticul de Distrofie musculară Duchenne cu mutaţie nonsens;

       • buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de distrofie musculară Duchenne cu mutaţie genetică nonsens, semnat şi parafat de un medic specialist/primar genetician;

         persoanelor

       • evaluarea capacităţii de deplasare a pacientului (conform fişei de evaluare iniţială din Programul Naţional DMD – anexa 1 a prezentului protocol);

       • greutatea pacientului;

       • colesterolul total, LDL, HDL, trigliceride;

       • creatinina serică, uree serică şi cistatina C;

       • tensiunea arterială sistolică şi diastolică în stare de repaus la bolnavii care primesc corticosteroizi.

    informarii

    Anexa Nr. 1

    Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie

    ………………………………………………………………..

    exclusiv

    Destinat

    Fişa clinică de evaluare iniţială în vederea includerii în tratament cu Ataluren a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker

    Nume
    Prenume
    Data naşterii (ZZ/LL/AAAA)
    Data evaluării (ZZ/LL/AAAA)
    Diagnostic	1-1 Distrofie musculară Duchenne (DMD) 1-1 Distrofie musculară Becker (DMB) 1-1 Distrofie musculară formă intermediară (DMI) 1-1 Necunoscut/altele (detaliere)*)
    Adresa
    Telefon, e-mail
    Nume, prenume mama
    Nume, prenume tata
    Fraţi (nume, prenume, vârstă)
    Surori (nume, prenume, vârstă)
    Arbore genealogic
    Antecedente heredocolaterale de boală musculară	1-1 Pozitive (detaliere) 1-1 Negative
    Antecedente personale fiziologice
    DPM (mers independent, dezvoltare cognitivă, limbaj, comportament)	1-1 Mers independent achiziţionat la vârsta de (luni): ……. 1-1 Dezvoltare cognitivă în prezent: 1-1 N; 1-1 Anormală 1-1 Limbaj receptiv în prezent: 1-1 N; 1-1 Anormal 1-1 Limbaj expresiv în prezent: 1-1 N; 1-1 Anormal 1-1 Comportament în prezent: 1-1 N; 1-1 Anormal
    Vârsta la diagnostic
    Instituţia unde a fost diagnosticat

    *) copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei clinice în acest moment

    ISTORIC ŞI INFORMAŢII CLINICE NECESARE

    • motivul prezentării la medic:

    • elementele de debut pot fi:

    Caracteristici clinice	DA	NU
    Deficit muscular
    Hipertrofie musculară
    Mers pe vârfuri
    Mialgii/crampe
    Mioglobinurie
    Disfuncţii cognitive
    Întârziere în DPM
    CK crescute, asimptomatic
    Complicaţii la anestezie
    Diagnostic prenatal

    fizice

    persoanelor

    • status-ul tratamentului cortizonic:

      

      

      1-1 da, primeşte tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului) 1-1 nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut

      

      1-1 niciodată

      

      1-1 necunoscut

    • afectare cardiacă

      

      1-1 da, fără alte detalii (de la vârsta de )

      

      informarii

      1-1 aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de )

      

      1-1 cardiomiopatie (de la vârsta de )

      

      1-1 nu

      

      1-1 necunoscut

      

    • ventilaţie non-invazivă 1-1 da, tot timpul

      

      

      exclusiv

      1-1 da, parte din timp 1-1 nu

      

    • ventilaţie invazivă 1-1 da, tot timpul

      

      

      1-1 da, parte din timp 1-1 nu

    • primeşte medicaţie cardiacă

      

      

      Destinat

      1-1 da (detaliere la sfârşitul documentului) 1-1 nu

      

      1-1 necunoscut

    • chirurgia scoliozei

      

      1-1 da (la vârsta de )

      

      1-1 nu

      

      1-1 necunoscut

      

    • alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ş.a.m.d.) 1-1 da (detaliere)

      

      1-1 nu

      

      1-1 necunoscut

      

    • funcţia motorie cea mai bună în prezent 1-1 poate merge independent în prezent

      

      1-1 nu poate merge fără suport/ajutor

      

    • foloseşte fotoliu rulant în prezent 1-1 nu

      

      1-1 o parte din timp (de la vârsta de )

      

      1-1 tot timpul (de la vârsta de )

    • este inclus în prezent într-un studiu clinic

    

    1-1 da, în prezent (numele medicamentului )

    

    1-1 nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului )

    1. niciodată

    1. necunoscut

       DATE CLINICE ŞI EXAMEN CLINIC GENERAL

       Caracteristici clinice	Valoare
       Greutate (kg)
       Înălţime (cm)
       Perimetru cranian (cm)
       TA sistolică şi diastolică în stare de repaus pentru pacienţii care primesc corticoterapie

       fizice

       persoanelor

       informarii

       1. EVALUARE FUNCŢIONALĂ

          Umeri şi membre superioare (Scala Brooke)	DA	NU
          1. Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, pacientul poate face abducţia braţelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
          2. Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind muşchii accesori
          3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)
          4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
          5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ţine un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă
          6. Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în scopuri funcţionale
          Şolduri şi membre inferioare (Scala Vignos)
          1. Merge şi urcă scările fără ajutor
          2. Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor
          3. Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
          4. Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
          5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate urca scările
          6. Merge doar cu ajutor
          7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
          8. Este imobilizat la pat

          exclusiv

          Destinat

       2. EVALUARE FUNCŢIONALĂ

    Manevră (unitate de măsură)	Rezultat
    Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde)
    Aleargă 10 metri (secunde)
    Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde)
    Testul de mers timp de 6 minute (metri)
    Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor…. /. ) (Anexa 3)
    Scala pentru Performanţa Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL***) (Anexa 3)

    **) această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului

    ***) se va efectua numai la pacienţii nonambulatori

    EXAMEN PSIHOLOGIC

    QI***) (copii > 5 ani), QD (2 – 4 ani) (scor)
    Tulburare globală a dezvoltării (2 – 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU)
    Tulburări de vorbire (DA/NU)
    Tulburare de învăţare
    Tulburări de comportament (DA/NU)
    Tulburare din spectrul autist (DA/NU)
    Tulburare depresivă (DA/NU)

    ***) se va menţiona tipul testului efectuat;

    TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă răspunsul este DA) ANALIZE UZUALE

    Analiza	Valoare	Analiza	Valoare
    CK		Cistatina C
    GOT		Colesterol total
    GPT		LDL colesterol
    Uree serică		HDL colesterol
    Creatinină serică		Trigliceride

    fizice

    TESTE GENETICE

    persoanelor

    • ca prim test diagnostic: 1–1 DA; 1–1 NU

    • ca al doilea test diagnostic: 1–1 DA; 1–1 NU

    • ce metodă s-a folosit:

    • rezultatul analizei genetice care confirmă mutaţia nonsens la nivelul genei distrofinei:

      BIOPSIE MUSCULARĂ

    • ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice): 1–1 DA; 1–1 NU

    • ca al doilea test diagnostic (după testarea genetică): 1–1 DA; 1–1 NU

      informarii

    • muşchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt muşchi)

    • data biopsiei/vârsta la care s-a efectuat

    • nu s-a efectuat

      REZULTAT BIOPSIE MUSCULARĂ (dacă s-a efectuat)

    • imunohistochimie

    • testare prin metoda Imunnoblot (western blot)

      exclusiv

    • cantitate de distrofină: normală/scăzută/nu s-a efectuat

    • dacă avem un raport în % pentru cantitatea de distrofină:

    • utrofina: prezentă/absentă/modificată cantitativ

      EVALUARE CARDIACĂ

    • EKG:

    

    Destinat

    1-1 normal

    

    1-1 anormal (detaliere):…………….

    

    1-1 Data efectuării:

    • ecografie cardiacă:

      

      1-1 normală

      

      1-1 anormală

      

      1-1 fracţia de ejecţie a VS (valoare):

      

      1-1 Data efectuării:

      EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE

      

    • Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcţie de intelect şi cooperare): 1-1 capacitate vitală

      

      1-1 volum expirator forţat: %

      

      1-1 Data efectuării:

      EVALUARE RUDE

    • FRATE/FRAŢI (dacă este cazul):

      

      1-1 Clinică

      

      1-1 CK

      

      1-1 Genetică

    • SORĂ/SURORI (dacă este cazul)

      1–1 Clinică

      1–1 CK

      1–1 Genetică

    • MAMA

      1–1 Clinică

      1. CK

      fizice

      1. Genetică

         TRATAMENT CORTICOTERAPIC

         • Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: ……………

           persoanelor

         • Reacţii adverse: ………………….

           ALTE TRATAMENTE

         • Medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, calciu), doze, de când primeşte tratament:

      ……………………………………………….

      1–1 ………………………………………………

      informarii

      A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient de a înregistra datele în Registrul Naţional:

      1–1 DA 1–1 NU

      A fost completat consimţământul de la părinţi şi/sau pacient pentru acord privind administrarea de ataluren:

      1–1 DA 1–1 NU

      SE RECOMANDĂ:

      exclusiv

      ATALUREN – doza:

      Medic centru de expertiză:

      Semnătură, parafă:

      Data completării Fişei de iniţiere:

      Destinat

      Anexa Nr. 2

      Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie

      ……………………………………………………………………….

      Departamentul/Secţia/Ambulatoriul de Neurologie Pediatrică/Neurologie

      …………………………………………………………………………………………

      Fişa clinică de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker în tratament cu Ataluren

      Tip evaluare

      Medic curant [ ] 3 luni, [ ] 9 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ….) …. Centrul de expertiză [ ] 6 luni [ ]12 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 …) …

      Nume
      Prenume
      Data naşterii (ZZ/LL/AAAA)
      Data evaluării (ZZ/LL/AAAA)
      Diagnostic clinic	1-1 Distrofie musculară Duchenne (DMD) 1-1 Distrofie musculară Becker (DMB) 1-1 Distrofie musculară formă intermediară (DMI) 1-1 Necunoscut/altele (detaliere)*)
      Adresa
      Telefon, email
      Nume, prenume mama
      Nume, prenume tata
      Vârsta la diagnostic
      Data iniţierii tratamentului cu Ataluren

      fizice

      persoanelor

      *) copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutaţie nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluţiei clinice în acest moment

      informarii

      EXAMEN CLINIC GENERAL (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

      Caracteristici clinice	Valoare
      Greutate (kg)
      Înălţime (cm)
      Perimetru cranian (cm)
      TA sistolică şi diastolică în stare de repaus pentru pacienţii care primesc ataluren concomitent cu corticoterapie

      exclusiv

      INFORMAŢII CLINICE NECESARE (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

    • status-ul tratamentului cortizonic:

      

      

      Destinat

      1-1 da, primeşte tratament în prezent (detaliere la sfârşitul documentului) 1-1 nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut

      

      1-1 niciodată

      

      1-1 necunoscut

    • afectare cardiacă

      

      1-1 da, fără alte detalii (de la vârsta de )

      

      1-1 aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de )

      

      1-1 cardiomiopatie (de la vârsta de )

      

      1-1 nu

      

      1-1 necunoscut

      

    • ventilaţie non-invazivă 1-1 da, tot timpul

      

      

      1-1 da, parte din timp 1-1 nu

      

    • ventilaţie invazivă 1-1 da, tot timpul

      

      

      1-1 da, parte din timp 1-1 nu

    • primeşte medicaţie cardiacă

      

      

      1-1 da (detaliere la sfârşitul documentului) 1-1 nu

      

      1-1 necunoscut

    • chirurgia scoliozei

      

      1-1 da (la vârsta de )

      

      1-1 nu

      

      1-1 necunoscut

      

    • alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ş.a.m.d.) 1-1 da (detaliere)

      

      1-1 nu

      

      1-1 necunoscut

      

    • funcţia motorie cea mai bună în prezent 1-1 poate merge independent în prezent

      

      fizice

      1-1 nu poate merge fără suport/ajutor

      

    • foloseşte fotoliu rulant în prezent 1-1 nu

      

      1-1 o parte din timp (de la vârsta de )

      

      persoanelor

      1-1 tot timpul (de la vârsta de )

    • este inclus în prezent într-un studiu clinic

      

      1-1 da, în prezent (numele medicamentului )

      

      1-1 nu, dar a fost inclus şi a primit tratament în trecut (numele medicamentului )

      

      1-1 niciodată

      

      1-1 necunoscut

      informarii

      exclusiv

      EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

      Umeri şi membre superioare	DA	NU
      1. Plecând de la postura de ortostatism cu braţele pe lângă corp, pacientul poate face abducţia braţelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
      2. Poate ridica braţele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind muşchii accesori
      3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)
      4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
      5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ţine un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă
      6. Nu poate duce mâinile la gură şi nici nu le poate folosi în scopuri funcţionale
      Şolduri şi membre inferioare
      1. Merge şi urcă scările fără ajutor
      2. Merge şi urcă scările cu ajutorul braţelor
      3. Merge şi urcă scările încet cu ajutorul braţelor Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
      4. Merge fără ajutor şi se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
      5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun şi nu poate urca scările
      6. Merge doar cu ajutor
      7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
      8. Este imobilizat la pat

      Destinat

      EVALUARE FUNCŢIONALĂ (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

      Manevră (unitate de măsură)	Rezultat
      Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde)
      Aleargă 10 metri (secunde)
      Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde)
      Testul de mers timp de 6 minute (metri)
      Scala de evaluare a funcţiei motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor … /. )

      **) această scală va fi adaptată în funcţie de vârsta pacientului

      EXAMEN PSIHOLOGIC

      QI***) (copii > 5 ani), QD (2 – 4 ani) (scor)
      Tulburare globală a dezvoltării (2 – 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU)
      Tulburări de vorbire (DA/NU)
      Tulburare de învăţare
      Tulburări de comportament (DA/NU)
      Tulburare din spectrul autist (DA/NU)
      Tulburare depresivă (DA/NU)

      fizice

      ***) se va menţiona tipul testului efectuat; nu este necesară repetarea acestuia mai frecvent de o dată la 2 ani

      TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă este necesar) (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

      persoanelor

      ANALIZE UZUALE (Se completează la evaluările de la 6 şi 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)

      Analiza	Valoare	Analiza	Valoare
      CK		Cistatina C
      GOT		Colesterol total****)
      GPT		LDL cholesterol****)
      Uree serică		HDL cholesterol****)
      Creatinină serică		Trigliceride****)

      informarii

      ****) se verifică doar la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu ataluren

      EVALUARE CARDIACĂ (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu Ataluren)

    • EKG:

      

      1-1 normal

      

      

      exclusiv

      1-1 anormal (detaliere): ………………………. 1-1 Data efectuării:

    • ecografie cardiacă:

      

      1-1 normală

      

      1-1 anormală

      

      1. fracţia de ejecţie a VS (valoare):

      

      1. Data efectuării:

         Destinat

         Notă:

         • evaluarea cardiacă se va face la fiecare 2 ani înainte de vârsta de 10 ani

         • după vârsta de 10 ani: evaluarea cardiacă o dată pe an

         • evaluare cardiacă la apariţia semnelor cardiace (acestea pot fi discrete şi nespecifice: scădere în greutate, tuse, vărsături, ortopnee), de către un specialist cardiolog, pentru tratament de specialitate

         • pacienţii care au tratament cortizonic necesită o supraveghere mai atentă cardiacă, datorită creşterii în greutate şi al riscului de HTA

         • evaluarea cardiacă este obligatorie înainte de orice intervenţie chirurgicală majoră şi intraoperator (EKG)

      EVALUARE FUNCŢIONALĂ RESPIRATORIE (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la iniţierea tratamentului cu Ataluren)

      

    • Spirometrie (după vârsta de 6 ani, în funcţie de intelect şi cooperare): 1-1 capacitate vitală

    

    1. volum expirator forţat: %

    

    1. Data efectuării:

       TRATAMENT CORTICOTERAPIC

       • Tip corticoterapie, doza, de când primeşte tratament: ………………………..

       • Reacţii adverse: ………………….

         Evaluarea Ambulatorie North Star
         Nume: Data nasterii:	Data: Examinator:

         ALTE TRATAMENTE

         fizice

       • medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, suplimente de calciu), doze, de când primeşte tratament: …………………………………………………..

    1–1 ………………………………………………………………….

    persoanelor

    SE RECOMANDĂ:

    [ ] Continuarea tratamentului cu ATALUREN – doza:

    [ ] Întreruperea tratamentului cu ATALUREN

    Medic centru de expertiză/secţie/ambulatoriul de specialitate: Semnătură, parafă:

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    Activitate	2	1	0	Scor
    1. Sta	Sta vertical, linistit si simetric, fara compensare (cu calcaiele plate si picioarele in pozitie neutra ) pentru minim 3 secunde	Stand linistit, dar cu un anumit grad de compensare (.pe varfuri sau cu picioarele abduse sau cu fundul blocat in afara/soldul flectat, etc) pentru minim 3 secunde	Nu poate sta linistit sau independent, are nevoia de support (chiar minim)
    2. Merge	Merge cu rulaj plantar sau cu picior plat	Mers persistent sau obisnuit pe varfuri, incapabil sa ruleze consistent	Pierderea mersului independent – poate folosi orteze de genunchi- glezna-picior sau merge pe distante scurte cu asistenta
    3. Se ridica de pe scaun	Capabil sa se ridice in picioare, pastrand bratele pliate. Pozitia de plecare este cu soldul si genunchii la 90°, picioarele pe podea/ sprijinite pe o cutie step	Cu ajutor din partea coapselor/ impins in scaun/ intoarcere pe burta sau pozitii de start modificate prin largirea bazei	Incapabil
    4. Sta pe un picior – drept	Capabil sa stea vertical in mod relaxat (nu fixat) pentru 3 secunde	Sta dar fie pentru o clipa sau cu trunchiul flectat lateral sau are nevoie de fixare de exp. prin adductia coapselor sau alt truc	Incapabil
    5. Sta pe un picior – stang	Capabil sa stea vertical in mod relaxat (nu fixat) pentru 3 secunde	Sta dar fie pentru o clipa sau cu trunchiul flectat lateral sau are nevoie de fixare de exp. prin adductia coapselor sau alt truc	Incapabil
    6. Urca pe cutia step – cu dreptul	Pas in fata – nu are nevoie de suport	Urca lateral/ roteste trunchiul/ circumduce soldul sau are nevoie de sustinere	Incapabil
    7. Coboara de pe cutia step – cu dreptul	Cu fata inainte, coboara controland piciorul de sprijin. Nu are nevoie de sustinere	Prin lateral, evita coborarea sau are nevoie de sustinere	Incapabil

    Data completării Fişei de monitorizare: Anexa 3

    8. Urca pe cutia step – cu stangul	Pas in fata – nu are nevoie de suport	Urca lateral/ roteste trunchiul/ circumduce soldul sau are nevoie de sustinere	Incapabil
    9. Coboara de pe cutia step – cu stangul	Cu fata inainte, coboara controland piciorul de sprijin. Nu are nevoie de sustinere	Prin lateral, evita coborarea sau are nevoie de sustinere	Incapabil
    10. Ridica capul	In decubit dorsal, capul trebuie sa fie ridicat pe linie mediana. Barbia se misca catre piept	Capul este ridicat, dar prin flexie laterala sau fara flexia gatului (protractie)	Incapabil
    11. Se ridica in sezand	Incepe in decubit dorsal – poate folosi o mana/ brat pentru a se impinge	Folosrste doua brate/ se trage de picioare sau se intoarce catre podea	Incapabil
    12. Se ridica de pe podea	Nu se evidentiaza manevra Gower	Manifesta cel putin una din componentele manevrei Gower descries – in special se intoarce catre podea si/sau foloseste mana (mainile) pe picioare	a) ARE NEVOIE de ajutorul extern al obiectelot, de exp. scaun, perete SAU b) Incapabil

    Activitate	2	1	0	Scor
    13. Sta pe calcaie	Sta clar doar pe calcaie cu ambele picioare in acelasi timp (se accepta sa se miste cativa pasi pentru pastrarea echilibrului)	Flecteaza soldul si ridica doar antepiciorul	Incapabil
    14. Sare	Cu ambele picioare in acelasi timp, paraseste solul simultan	Picioarele unul dupa altul (evita) sau nu realizeaza complet desprinderea cu ambele picioare in acelesi timp	Incapabil
    15. Sare pe piciorul derpt	Desprinde antepiciorul si calcaiul de pe sol	Capabil sa indoaie genunchiul si sa ridice calcaiul, fara desprindere de la podea	Incapabil
    16. Sare pe piciorul stang	Desprinde antepiciorul si calcaiul de pe sol	Capabil sa indoaie genunchiul si sa ridice calcaiul, fara desprindere de la podea	Incapabil
    17.Alearga (10 m)	Ambele picioare parasesc solul (fara faza se dublu sprijin in timpul alergarii)	,,Alergare Duchenne" / mers rapid	Merge
    TOTAL = / 34

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    Timpul RFF (de ridicare de la podea):       ,     Timpul de alergare/ mers pe 10m:       ,     Note:

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    Scala pentru Performanţa Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL)

    Nume:						Data testarii: _ _ / _ _ / _ _ _ _
    Performanta Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL pt DMD) – Fisa de lucru
    Bratul preferat (folosit la toate testarile): □ Drept □ Stang Extensia cotului ROM: Drept: Stang: exp.: complet = 0° contractura 10° = -10° Supinatie ROM: Drept: o Complet o¾ o½ o¼ Stang: o Complet o¾ o½ o¼
    Itemul de intrare A – incepeti cu A pentru identificarea punctului de pornire pentru testele ulterioare. Incercuiti scorul pentru fiecare item. NU INCLUDETI IN SCORUL TOTAL
    Item	Descriere	0	1	2	3	4	5	6
    A	Item de intrare	Nicio functie utila a mainii	Poate folosi mana pentru a tine pixul sau pentru a ridica o moneda sau pentru a conduce un scaun rulant electric.	Poate ridica 1 sau 2 maini la gura dar nu poate ridica un pahar ce contine o greutate de 200g la gura.	Poate ridica paharul de plastic ce contine o greutate de 200g la gura folosind 1 sau 2 maini.	Poate ridica simultan ambele brate (la inaltimea umarului cu sau fara compensare) adica cotul indoit sau in extensie.	Poate ridica simultan ambele brate deasupra capului doar prin indoirea coatelor (scurtand circumferinta miscarii/ folosind muschii accesori)	Poate abduce simultan ambele brate, intr- un cerc commplet, cu coatele extinse, pana se ating deasupra capului.
    Pentru itemul A: Un scor de 3, 4, 5, 6 la itemul A, incepeti cu itemul 1- pe aceasta pagina Un scor de 1, 2, incepeti cu itemul 7 de pe pagina 2
    Nivel inalt: regiunea umarului
    Item	Descriere			0	1		2	Scor
    1 Scorul de la Itemul de intrare de mai sus	Abductia umerilor, ambele brate deasupra capului ,,Ridica-ti bratele prin lateral deasupra capului – incearca sa mentii coatele intinse"			Incapabil	Poate ridica simultan ambele brate deasupra capului doar prin flexia coatelor (cu compensare)		Poate abduce simultan ambele brate, intr-un cerc commplet, cu coatele extinse, pana se ating deasupra capului.
    2	Ridica ambele brate la inaltimea umarului (coatele la inaltimea umarului) ,,Ridica-ti bratele la nivelul umerilor"			Incapabil	Poate ridica ambele brate la inaltimea umarului, fie una cate una, fie cu coatele indoite (cu compensare)		Ppoate ridica ambele coate la inaltimea umarului fara compensare
    3	Flexia umarului la inaltimea umarului (fara greutati) ,,Intinde mana si atinge mana mea"			Incapabil	Capabil, cu compensare		Capabil, fara compensare
    4	Flexia umarului la inaltimea umarului cu o greutate de 500g ,,Intinde-ti mana si atinge mana mea"			Incapabil	Capabil sa ridice greutatea de 500g cu compensare		Capabil sa ridice greutatea de 500g fara compensare

    Anexa 4

    FORMULAR PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAŢIE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI (nmDMD)

    privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA)

    fizice

    Subsemnatul(a) ………………………, cu CI/BI ………………………….. pacient /părinte/tutore legal al

    persoanelor

    copilului ………………………… cu CNP ……………………………diagnosticat cu distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) am fost informat de către …………………………… privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA).

    Translarna este un medicament care conţine substanţa activă ataluren. Translarna este disponibil în 3 concentraţii, fiecare conţinând 125 mg, 250 mg şi 1000 mg de substanţă activă, denumită ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale şi propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu.

    informarii

    Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect genetic specific care afectează funcţia musculară normală.

    Translarna se utilizează pentru tratarea pacienţilor cu vârste de 2 ani şi peste, care au capacitatea de a se deplasa.

    exclusiv

    Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariţia unei anomalii a unei proteine din muşchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcţionarea adecvată a muşchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcţionale şi ajută la funcţionarea corespunzătoare a muşchilor. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Translarna de către Agenţia Europeană a Medicamentului pentru distrofia musculară Duchenne cauzată de o mutaţie nonsens la nivelul genei distrofinei.

    Destinat

    Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacţii adverse după ce ia Translarna:

    Reacţii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): cefalee, greaţă, vărsături. Reacţii adverse frecvente (pot afecta mai puţin de 1 persoană din 10): apetit alimentar scăzut, pierdere în greutate, ameţeli, tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipaţie, diaree, flatulenţă, regurgitaţie, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupţii cutanate, dureri de braţe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvenţă anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală.

    Reacţii adverse cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile): creşteri ale concentraţiilor de lipide din sânge, creşteri ale rezultatelor testelor funcţiei renale.

    Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nu a fost testat la acest grup de pacienţi.

    Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă pacientul este alergic la ataluren sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primeşte tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecţie intravenoasă.

    Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acţiune al altor medicamente. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) primiţi sau s-ar putea să primiţi alte medicamente. În special, nu se administrează Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin injecţie. Acestea pot afecta funcţia renală a copilului.

    Spuneţi medicului dacă dumneavoastră (dacă sunteţi pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) sunteţi în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente:

    • aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă],

      fizice

    • adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice şi/sau al infecţiei cu HIV,

    • atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor,

    • benzilpenicilină prescris pentru infecţii severe,

    • bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive,

      persoanelor

    • captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive,

    • ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de organ,

    • famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian

    • furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive

    • metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis

    • micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului

      informarii

    • olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esenţială la adulţi

    • oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei

    • fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor

    • pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor

    • pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor

    • rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei

    • rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor

    • sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2

      exclusiv

    • telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive

    • valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienţei cardiace congestive

    Aceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna şi medicul poate decide să monitorizeze îndeaproape pacientul.

    Destinat

    Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna şi periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecţiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcţiile hepatice şi renale. Medicul va analiza concentraţiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul şi trigliceridele) şi funcţia renală o dată la 6 până la 12 luni. Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la 3 până la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid.

    Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienţei şi a posibilelor reacţii adverse ale terapiei cu Translarna, am obligaţia de a mă prezenta lunar la medicul curant în primele 6 luni şi apoi pentru o vizită de control într-un Centru de expertiză Duchenne, şi să respect protocolul de tratament şi supraveghere, aşa cum a fost publicat şi explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluţia stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de Expertiză.

    În situaţia în care în mod nejustificat nu voi respecta obligaţiile asumate, inclusiv de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru distrofia musculară Duchenne determinată de o mutaţie non-sens la nivelul genei distrofinei, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de expertiză, aceştia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament – aşa cum este stipulat în PROTOCOLUL TERAPEUTIC AL BOLNAVILOR CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE aprobat prin

    ordin comun al ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate şi în REGULAMENTUL de organizare şi funcţionare a Comisiei de Experţi a Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate pentru implementarea Subprogramului de tratament al bolnavilor cu distrofie musculară Duchenne din cadrul Programului naţional de boli rare.

    În cazul în care evoluţia clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacităţii de deplasare – menţinută mai mult de 6 luni) medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu ataluren.

    fizice

    Sunt de acord să respect condiţiile de includere în Sub-Programul Naţional de Tratament al Distrofiei Musculare Duchenne în vederea iniţierii tratamentului cu: ATALUREN (TRANSLARNA).

    persoanelor

    Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic şi asistenta medicală privind modul de administrare.

    Data: Pacient

    Semnătura:

    Părinte/Tutore legal:

    informarii

    Semnătura:

    Medic curant: Medic coordonator Centru de Expertiză:

    exclusiv

    Destinat

    Semnătura: Semnătura

13. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 240 cod (L01XC14): DCI TRASTUZUMAB EMTANSINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 240 cod (L01XC14): DCI TRASTUZUMAB EMTANSINUM

    fizice

    1. Indicaţii:

       Trastuzumab emtansine ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar HER2-pozitiv:

       persoanelor

       1. metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab şi un taxan*), separat sau în asociere. Pacienţii trebuie:

          • să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau

          • să fi dezvoltat o recurenţă a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant.

            informarii

       2. incipient – in cazul tratamentului adjuvant al pacientilor adulti care prezinta boala invaziva reziduala la nivel mamar si/sau al ganglionilor limfatici, dupa tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani si terapie tintita anti-HER2.

          

          *) Sau orice alt chimioterapic, conform practicii clinice din România.

    2. Criterii de includere:

       1. vârstă peste 18 ani;

       2. ECOG 0-2;

          exclusiv

       3. FEVS 2: 50%.

       4. pacienţi cu rezultat IHC 3+ sau test pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2, care îndeplinesc una dintre următoarele condiţii:

          • stadiu metastatic, linia a doua de tratament pentru pacienţii care au progresat în urma primei linii bazată pe trastuzumab.

            Destinat

          • stadiu metastatic, linia a treia sau ulterioară, pentru pacienţii care nu au primit trastuzumab-emtasine în liniile anterioare.

          • neoplasm mamar local avansat inoperabil.

          • boala în evoluţie locoregională sau la distanţă, inoperabilă, în cursul tratamentului adjuvant sau în intervalul a şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant bazat pe Trastuzumab.

          • boala invaziva reziduala la nivel mamar si/sau al ganglionilor limfatici, dupa tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani si terapie tintita anti-HER2.

    3. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):

       • pacienţi la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariţiei reacţiilor adverse legate de perfuzie (IRR)

       • afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)

       • sarcină/alăptare;

       • Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

       • Pacienţi diagnosticaţi cu BPI sau pneumonită sub tratamentul cu TDM1

       • Pacienţi cunoscuţi cu hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului.

    4. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic pentru stadiul metastatic sau local avansat inoperabil, respective 14 cicluri in total, cu exceptia cazurilor de recurenta a bolii sau toxicitati inacceptabile pentru stadiul incipient

    5. Schema terapeutică:

    Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile), conform instrucţiunilor din RCP produsului.

    fizice

    Modificarea dozei

    Tratarea reacţiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform instrucţiunilor din RCP produsului.

    persoanelor

    După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creşterea dozei de Trastuzumab emtasine.

    Scheme de reducere a dozei

    Schema de reducere a dozei (Doza iniţială este de 3.6 mg/kg)	Doza care va trebui administrată
    Prima reducere a dozei	3 mg/kg
    A doua reducere a dozei	2.4 mg/kg
    Necesitatea reducerii în continuare a dozei	Întreruperea tratamentului

    informarii

    Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul transaminazelor crescute (AST/ALT)

    Gradul 2 (mai mare sau egal cu 2,5 până la :: 5 x LSN	Gradul 3 (mai mare ca 5 până la :: 20 x LSN)	Gradul 4 (mai mare ca 20 x LSN)
    Nu este necesară modificarea dozei	Nu se va administra trastuzumab emtasine până când AST/ALT revine la grad :S 2 (> 2,5 până la <5 x lsn; apoi se va reduce doza)	Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine

    exclusiv

    Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul hiperbilirubinemiei:

    Gradul 2 ( 1,5 până la :: 3 X LSN)	Gradul 3 ( 3 până la :: 10 X LSN)	Gradul 4 (<10 x lsn)
    Nu se va administra trastuzumab emtasine	Nu se va administra trastuzumab emtasine	Se va întrerupe administrarea
    până când valoarea bilirubinei totale revine la grad f 1 (> LSN până la 1,5 x	până când valoarea bilirubinei totale revine la grad :S 1 (> LSN până la 1,5 x	trastuzumab emtasine
    LSN). Nu este necesară modificarea dozei.	LSN); apoi se va reduce doza

    Destinat

    Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul trombocitopeniei:

    Gradul 3 (Numărul trombocitelor: 25000 până la	Gradul 4 (Numărul trombocitelor: <25.000/mm3)
    Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad :S 1 (de exemplu numărul trombocitelor 2: 75000/mm3). Nu este necesară modificarea dozei.	Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad <1 (de exemplu numărul trombocitelor 2: 75.000 mm3); şi apoi se va reduce doza.

    Instrucţiuni de modificare a dozei în cazul disfuncţiei ventriculare stângi

    FEVS <40%	FEVS > 45%	FEVS 40% până la :: 45% şi scăderea este < 10% puncte sub valoarea iniţială	FEVS 40% până la :: 45% şi scăderea este � 10% puncte sub valoarea iniţială	ICC simptoma tică
    Nu se va administra	Se va continua	Se va continua	Nu se va administra	Se va
    trastuzumab emtasine. Se va	tratamentul cu	tratamentul cu	trastuzumab emtasine. Se va	întrerupe
    repeta evaluarea FEVS într-	trastuzumab	trastuzumab emtasine.	repeta evaluarea FEVS într-un	administra
    un interval de 3 săptămâni. Dacă se confirmă valoarea	emtasine.	Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de	interval de 3 săptămâni. Dacă valoarea FEVS nu a revenit cu	rea trastuzuma
    FEVS <40%, se va întrerupe administrarea trastuzumab		3 săptămâni.	10% puncte din valoarea iniţială, se va întrerupe	b emtasine.
    emtasine.			administrarea trastuzumab emtasine.

    Neuropatie periferică

    Administrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienţii care prezintă neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la :S gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei.

    Pacienţi vârstnici

    fizice

    Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta 2: 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta 2: 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab emtasine.

    Pacienţii cu insuficienţă renală

    persoanelor

    Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. O potenţială necesitate de ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor insuficiente şi de aceea, pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie monitorizaţi cu atenţie.

    Pacienţii cu insuficienţă hepatică

    Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.

    informarii

    IV. Întreruperea tratamentului

    În cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic). Se recomandă întreruperea tratamentului conform schemelor de modificare a dozei din RCP a produsului, precum şi în următoarele situaţii:

    • sarcina/alăptare;

    • decizia medicului oncolog curant

      exclusiv

    • decesul pacientului

    VII. Monitorizare:

    • Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.

    • Evaluare imagistică periodică

    Destinat

    VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală."

14. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 242 cod (B01AC24): DCI TICAGRELOR se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 242 cod (B01AC24): DCI TICAGRELOR

    1. Indicaţii

       fizice

       DCI Ticagrelorum este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi cu:

       • sindrom coronarian acut, trataţi prin proceduri intervenţionale percutane, numai după implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau

         persoanelor

       • istoric de infarct miocardic (IM), tratat prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), cu risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic, în continuarea tratamentului cu Brili ue 90 mg sau alt inhibitor al receptorilor ADP sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.

    2. Criterii de includere

       1. Vârstă peste 18 ani;

          informarii

       2. Pacienţi cu sindrom coronarian acut [angină instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de ST (STEMI)], trataţi prin proceduri intervenţionale percutane care s-au asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian);

       3. Pacienţi cu istoric de IM, trataţi prin implantarea unei proteze endovasculare (stent) de cel puţin un an şi risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic, când este necesară continuarea tratamentului.

       exclusiv

    3. Contraindicaţii şi precauţii de administrare

       1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;

       2. Sângerare patologică activă;

       3. Antecedente de hemoragii intracraniene;

       4. Insuficienţă hepatică severă;

          Destinat

       5. Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicină, nefozodonă, ritonavir şi atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea marcată a expunerii la ticagrelor.

    4. Durata tratamentului

       Tratamentul iniţiat cu ticagrelor comprimate de 90 mg se administrează timp de 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare, cu excepţia cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic.

       Tratamentul cu ticagrelor comprimate de 60 mg se administrează atunci când este necesară continuarea terapiei, după 12 luni, la pacienţii cu istoric de IM şi proteză endovasculară (stent), care

       – în urma evaluării medicului specialist – prezintă risc crescut pentru noi evenimente aterotrombotice (de exemplu, pacienţii cu boală multivasculară, cu diabet zaharat, cu boli cronice de rinichi, cu mai mult de 1 IM sau cu vârsta peste 65 ani). Durata recomandata a tratamentului cu ticagrelor comprimate de 60 mg este de până la 3 ani.

    5. Tratament

       După iniţierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni

       Doza de ticagrelor recomandată pentru continuarea tratamentului la pacienţii cu istoric de IM peste 12 luni, trataţi prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), este de 60 mg de două ori pe zi. Tratamentul poate fi început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului iniţial de un an cu Brili ue 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP), la pacienţii cu

       istoric de IM, cu risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi iniţiat într-o perioadă de până la 2 ani după IM sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.

       Pacienţii care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic şi acid acetilsalicilic (AAS) în doză mică, cu excepţia cazurilor în care există contraindicaţii specifice ale AAS.

       Tratamentul se prescrie pentru 28 de zile, conform legislaţiei în vigoare (o cutie conţine 56 comprimate, care asigură necesarul de tratament pentru 28 de zile).

    6. Monitorizare

       fizice

       Tratamentul cu ticagrelor nu necesită monitorizare de laborator.

       persoanelor

       În vederea identificării riscului crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic, pacienţii cu istoric de IM vor fi reevaluaţi la 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.

    7. Prescriptori

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    Iniţierea tratamentului se face de către medicii in specialitatea cardiologie, chirurgie cardiovasculară şi chirurgie vasculară. Continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti (cardiologi sau medicină internă) sau de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către medicii din specialitatile mai sus mentionate."

15. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 243 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 243 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM

    – DEFINIŢIA AFECŢIUNII:

    fizice

    • Mielomul multiplu (MM)

      – CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC

      persoanelor

    • În combinaţie cu lenalidomidă şi dexametazonă , şi respectiv în combinaţie numai dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puţin o linie terapeutică.

    • Indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN actualizate

    • CRITERII DE EXCLUDERE

    • hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

      informarii

    • sarcină şi alaptarea

    • DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE:

      DOZA DE ADMINISTRAT

    • se calculează pe suprafaţa corporeală până la maxim 2,2 m2;

      exclusiv

    • pacienţii cu o suprafaţă corporală mai mare de 2,2 m2 vor primi doza calculată pentru 2,2 m2; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutăţii mai mici sau egale cu 20%.

      Carfilzomibum în combinaţie cu lenalidomidă si cu dexametazonă

      Destinat

      Un ciclul terapeutic are 28 zile.

      Carfilzomib:

    • PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9,

      15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 – 28) .

    • Se începe cu o doză de 20 mg/m2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/m2 (maxim = 60 mg)

    • În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/m2 pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu

    • Începand cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 şi 9 nu se mai administrează

      Lenalidomida:

    • se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21

    • Se va avea în vedere reducerea în funcţie de necesităţi a dozei iniţiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală la începutul tratamentului

      Dexametazona:

    • 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile.

    • Trebuie administrată cu 30 minute – 4 ore înainte de carfilzomib

      fizice

      Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până cand apar toxicităţi inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.

      Carfilzomibum în combinatie cu dexametazonă

      persoanelor

      Un ciclul terapeutic are 28 zile.

      Carfilzomib:

    • PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână,pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9,

      15+16); urmează 12 zile pauză (ziua 17 – 28) .

    • Se începe cu o doza de 20 mg/m2 (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se creşte în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/m2 (maxim = 123 mg)

      informarii

      Dexametazona:

    • 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile.

    • Trebuie administrată cu 30 minute – 4 ore înainte de carfilzomib.

      Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicităţi inacceptabile.

      Tratament complementar:

      exclusiv

    • Profilaxie antivirală – pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster

    • Se recomandă profilaxia antitrombotica – după evaluarea riscurilor şi în funcţie de statusul pacientului

    • Hidratare şi monitorizare hidro-electrolitică

      Destinat

      Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienţii cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală.

      • Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât şi intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecarei doze din ciclul 1)

      • Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, dupa necesităţi, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1.

        Hidratarea orala şi/sau intravenoasa trebuie continuată, în funcţie de necesităţi, în ciclurile subsecvente.

        Toti pacienţii se monitorizeaza pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcţie de starea clinică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă la momentul

        începerii tratamentului sau la care există riscul apariţiei insuficienţei cardiace Nivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent in funcţie de:

      • datele clinice

      • nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului

      • terapia concomitentă utilizată

      • comorbidităţi

        MODIFICĂRI DE DOZĂ.

        fizice

        persoanelor

        informarii

        Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcţie de gradul reacţiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice.

        Toxicitate hematologică	Măsură recomandată
        	anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reiniţierea tratamentului cu carfilzomiba
        consecutive > 38,0°C pe durata a 2 ore
        	reiniţierea tratamentului cu carfilzomib
        Toxicitate nehematologică (renală)	Măsură recomandată
        pct. 4.4)	după efectuarea dializei
        Alte tipuri de toxicitate nehematologică	Măsură recomandată
        	următoarea doză mai micăa

        • Număr absolut de neutrofile <0,5 x 109/l (vezi pct. 4.4)

        • Se întrerupe administrarea

        • Dacă nivelul revine la 2: 0,5 x 109/l, se continuă cu aceeaşi doză

          • Pentru scăderi ulterioare <0,5 x 109/l, se respectă recomandările

        • Neutropenie febrilă

        • Număr absolut de neutrofile <0,5 x 109/l şi temperatura corporală măsurată la nivel bucal > 38,5°C sau două măsurători

        • Se întrerupe administrarea

        • Dacă numărul absolut de neutrofile revine la nivelul iniţial şi dacă febra dispare, se reia tratamentul cu aceeaşi doză

        • Număr de trombocite <10 x 109/l sau semne de sângerare cu trombocitopenie (vezi pct. 4.4)

        • Se întrerupe administrarea

        • Dacă nivelul revine 2: 10 x 109/l şi/sau sângerarea este controlată se continuă cu aceeaşi doză

          • Pentru scăderi ulterioare <10 x 109/l, se respectă recomandările anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru

        • Nivel al creatininei serice 2: 2 x nivelul iniţial sau

        • Clearance al creatininei <15 ml min (sau clearance-ul creatininei scade :s 50% faţă de nivelul iniţial) sau necesitatea iniţierii dializei (vezi

        • Se întrerupe administrarea şi se continuă monitorizarea funcţiei renale (creatinina serică sau clearance al creatininei)

        • Tratamentul cu carfilzomib se reia când îmbunătăţirea funcţiei renale atinge un nivel în limita a 25% faţă de iniţial; se reiniţiază tratamentul cu următoarea doză mai micăa

          • La pacienţii dializaţi trataţi cu Kyprolis, doza trebuie administrată

        • Toate celelalte tipuri de toxicitate nehematologică de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4)

        • Se opreşte tratamentul până la remisiunea acestora sau până la revenirea la nivelul iniţial

        • Se are în vedere reiniţierea următorului tratament planificat cu

        exclusiv

        Destinat

        Treptele de reducere a Carfilzomibum:

        Regim	Doză de carfilzomib	Prima reducere de doză	A doua reducere de doză	A treia reducere de doză
        Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona	27mg/m2	20mg/m2	15mg/m2	–
        Carfilzomibum + dexametazona	56mg/m2	45mg/m2	36mg/m2	27mg/m2a

        Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbata pe perioada reducerii dozei. Dacă simptomatologia nu se rezolva, carfilzomibul se întrerupe.

        –MONITORIZARE:

      • la iniţierea terapiei şi periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):

        • criteriile IMWG de evaluare a bolii

        • examen clinic

        • electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune)

        • hemoleucograma completă

        • coagulogramă

        • probe hepatice (transaminaze, bilirubina)

          fizice

        • probe renale

        • electroliti

    persoanelor

    PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI:

    • afecţiuni cardiace

      • pacienţii cu semne/simptome de insuficienta cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), şi pacienţii cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluaţi cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenţie particulară pe tensiunea arteriala şi managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc trataţi cu grijă, rămânănd sub strictă observaţie .

        informarii

      • riscul de insuficienţă cardiaca este mai mare la pacienţii peste 75 ani

      • se opreşte carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 si 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusa în funcţie de evaluarea risc/beneficiu

    • nu se poate exclude prelungirea intervalului QT

    • tromboembolismul venos – pacienţii cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizaţi; tromboprofilaxie

      exclusiv

    • toxicitate hepatica şi renala – evaluare iniţiala şi monitorizare ulterioara a probelor hepatice şi renală

    • metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă

    Destinat

    REACTII ADVERSE:

    • toxicitate cardiacă: insuficienţă cardiaca; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arteriala

    • toxicitate pulmonara: dispnee; hipertensiune pulmoara;infecţii

    • toxicitatea renala: insuficienţă renală acută

    • toxicitate hepatica

    • toxicitate hematologica: trombocitopenie şi hemoragii

    • evenimente tromboembolice venoase

    • sindrom de liză tumorală

    • reacţii alergice legate de perfuzie

      CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE

      Definiţia răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1):

      Tabel nr. 1

      Subcategorie de răspuns	Criterii de răspuns
      CR molecular	CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
      CR imunofenotipic	CR strict plus Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)

      CR strict (sCR)	CR conform definiţiei de mai jos plus Raport normal al FLC şi Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 – 4 culori
      CR	Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi :: 5% PC în MO
      VGPR	Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară <100 mg 24 ore
      PR	Reducere > a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la <200 mg în 24 ore Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al PC din MO a fost > 30% Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente.

      fizice

      persoanelor

      PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.

      informarii

    • PRESCRIPTORI

      • Medici specialisti hematologi

        exclusiv

        Destinat

      • Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog."

16. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 246 cod (A10BD21): DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTIN + DAPAGLIFLOZINUM) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 246 cod (A10BD21): DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTIN + DAPAGLIFLOZINUM)

    fizice

    1. Criterii de includere în tratamentul specific

       Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat de tip 2:

       persoanelor

       • pentru îmbunătăţirea controlului glicemic atunci când metformin şi/sau sulfoniluree (SU) şi unul din monocomponentele combinaţiei (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei,

       • atunci când sunt deja trataţi cu combinaţia liberă de dapagliflozin şi saxagliptin.

    2. Doze şi mod de administrare

       informarii

       Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.

    3. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează:

       1. de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici;

       2. clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune;

          exclusiv

       3. prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

    4. Contraindicaţii

       Destinat

       Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi sau antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu- glucoză (SGLT2)

    5. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale

       Combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

       Pancreatită acută:

       Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute;

       Monitorizarea funcţiei renale

       Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcţia renală. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, după cum urmează:

       • Înainte de iniţierea acestui medicament şi apoi cel puţin o dată pe an

       • Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi ulterior periodic.

       • În cazul pacienţilor cu funcţie renală redusă aproape de insuficienţă renală moderată, cel puţin de 2 – 4 ori pe an. Tratamentul cu această combinaţie – saxagliptin şi dapagliflozin nu trebuie initiat la pacienti cu o rata a filtrarii glomerulare (RFG), RFG <60 ml minut şi trebuie întrerupt la pacienţii cu valori ale rfg aflate persistent < 45 minut.

       • Utilizarea la pacienţi cu risc de depleţie volemică, hipotensiune arterială şi/sau dezechilibre electrolitice

       fizice

       Din cauza mecanismului de acţiune al dapagliflozin, combinaţia – saxagliptin şi dapagliflozin, creşte diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienţi cu risc de depleţie volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleţie volemică, de exemplu, din cauza unei afecţiuni acute (cum sunt afecţiuni acute gastrointestinale cu greaţă, vărsături sau diaree).

       Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică

       persoanelor

       Combinaţia – saxagliptin şi dapagliflozin poate fi utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată trebuie evaluaţi înainte de iniţierea tratamentului şi în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă

       Cetoacidoza diabetică

       informarii

       Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii aflaţi în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienţii trebuie evaluaţi imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentraţia glucozei în sânge.

    6. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinaţia saxagliptin şi dapagliflozin va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.

       exclusiv

       Destinat

    7. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.

17. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 249 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM

    fizice

    INDICAŢII: leucemie acută limfoblastică (LAL) CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:

    persoanelor

    • Copii şi adolescenţi cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B şi cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puţin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice.

    • Pacienţii adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă

    • Pacienţi adulţi cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negative, CD19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minimă reziduală (MRD) mai mare sau egală cu 0,1%

      CONTRAINDICAŢII:

      informarii

    • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

    • Alăptare (în timpul şi cel puţin 48 ore după încheierea tratamentului)

      TRATAMENT

    • Tratamentul se iniţiază sub îndrumarea şi supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolilor hematologice

      exclusiv

    • La iniţierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 9 zile în cazul ciclului 1 şi pentru cel puţin primele 2 zile din ciclul al 2-lea

    • La iniţierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puţin primele 3 zile în cazul ciclului 1 şi primele 2 zile ale ciclurilor următoare

      Destinat

    • La pacienţii cu antecedente/prezenţa unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabileşte pe baza toleranţei din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudenţă deoarece s-au înregistrat cazuri de apariţie tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu

    • Pentru toate ciclurile subsecvente la iniţiere şi reiniţiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experienţă/spitalizare

      Doze şi mod de administrare:

      • LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ

    • Pacienţii pot primi 2 cicluri de tratament

    • Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă

    • Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)

    • Pacienţii care au obţinut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare

      • RC (remisiune completă): :S 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc şi neutrofile > 1.000/mmc)

      • RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parţială): :S 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală şi recuperare parţială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc şi neutrofile > 500/mmc)

    • Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului

      Doza recomandată este în funcţie de greutatea pacientului:

      Greutate corporală pacient	Ciclul 1			Ciclurile ulterioare
      	Zilele 1 – 7	Zilele 8 – 28	Zilele 29 – 42	Zilele 1 – 28	Zilele 29 – 42
      Mai mare de sau egală cu 45 kg (doză fixă)	9 mcg/zi în perfuzie continuă	28 mcg/zi în perfuzie continuă	Interval de 14 zile fără tratament	28 mcg/zi în perfuzie continuă	Interval de 14 zile fără tratament
      Mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC)	5 mcg/m2/zi în perfuzie continuă (a nu se depăşi 9 mcg/zi)	15 mcg/m2/zi în perfuzie continuă (a nu se depăşi 28 mcg/zi)		15 mcg/m2/zi în perfuzie continuă (a nu se depăşi 28 mcg/zi)

      fizice

      • LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă

        persoanelor

    • MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10-4. Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite

    • Pacienţii trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducţie urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare

    • Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă

    • Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)

      informarii

    • Majoritatea pacienţilor răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienţii care nu prezintă o îmbunătăţire hematologică şi/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului şi a riscurilor potenţiale asociate.

      Doza recomandată (la pacientii cu o greutate corporala de minim 45 kg) este în funcţie de greutatea pacientului:

      Ciclul(ri) de tratament
      Inducţie Ciclul 1
      Zilele 1 – 28	Zilele 29 – 42
      28 mcg/zi	Interval de 14 zile fără tratament
      Consolidare ciclurile 2 – 4
      Zilele 1 – 28	Zilele 29 – 42
      28 mcg/zi	Interval de 14 zile fără tratament

      exclusiv

      • Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă:

        Destinat

    • La adulţi LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată, cu cromozom Philadelphia negativ: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea iniţierii fiecărui ciclu terapeutic

    • La copii şi adolescenţi: 10 mg/m2 dexametazonă (a nu se depăşi 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/m2 dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1).

    • La adulţi cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de iniţierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab

    • Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic

    • Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea şi în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central

      • Tratamentul pre-faza pentru pacienţii cu masă tumorală mare(blasti leucemici 2: 50 în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic):

    • Dexametazonă (a nu se depăşi 24 mg/zi)

      • Ajustarea dozelor

    • Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariţiei unor toxicităţi severe (grad 3) sau ameninţătoare de viaţă (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creşterea valorilor enzimelor hepatice şi oricare alte toxicităţi relevante clinic.

    • Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depăşeşte 7 zile, se continuă acelaşi ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte şi după întreruperea tratamentului

    • Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou

      fizice

      persoanelor

      informarii

    • Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepţie cazurile descrise în tabel)

      Toxicitate	Grad*)	Recomandare pentru pacienţi cu greutatea 2: 45 kg	Recomandare pentru pacienţi cu greutatea <45 kg
      Sindromul de eliberare de citokine Sindromul de liză tumorală	Grad 3	Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare şi se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare	Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare şi se reîncepe cu 5 mcg/m2/zi; se escaladează la 15 mcg/m2/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare
      	Grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul	Se întrerupe permanent tratamentul
      Toxicitate neurologică	Convulsii	Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie.	Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie.
      	Grad 3	Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (uşor) şi pentru cel puţin 3 zile apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Pentru reiniţiere, se administrează premedicaţie cu 24 mg dexametazonă; apoi se reduce treptat dexametazona în 4 zile. Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau dacă rezolvarea toxicităţii durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul	Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (uşor) şi pentru cel puţin 3 zile apoi se reîncepe cu 5 mcg/m2/zi; se escaladează la 15 mcg/m2/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă toxicitatea apare la 5 mcg/m2/zi, sau dacă rezolvarea toxicităţii durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul
      	Grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul	Se întrerupe permanent tratamentul
      Creşterea valorilor enzimelor hepatice	Grad 3	Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (uşor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.	Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1 (uşor) apoi se reîncepe cu 5 mcg/m2/zi. Se escaladează la 15 mcg/m2/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
      	Grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul.	Se întrerupe permanent tratamentul.
      Alte reacţii adverse relevante clinic (la aprecierea medicului curant)	Grad 3	Se întrerupe tratamentul până la nu mai mult de grad 1 (uşor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.	Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (uşor, apoi se reîncepe cu 5 mcg/m2/zi; se escaladează la 15 mcg/m2/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
      	Grad 4	Se întrerupe permanent tratamentul	Se întrerupe permanent tratamentul

      exclusiv

      Destinat

      *) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0.

      Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viaţa pacientului.

      • Mod de administrare:

    • Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat.

    • Manipularea şi prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucţiunilor din RCP

    • Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conţină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine.

    • Doza terapeutică la adulţi de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/m2/zi sau 15 mcg/m2/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantităţi totale de 250 ml de soluţie de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare:

    • 10 ml/oră pentru durata de 24 ore

    • 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore

    • 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore

    • 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore

    ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII

    • Siguranţa şi eficacitatea la copii <1 an nu au fost stabilite. există date pentru copii < 7 luni.

    • Evenimente neurologice

      fizice

      • au fost observate după iniţierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conştienţă, confuzie şi dezorientare, tulburări de coordonare şi echilibru, etc.

      • timpul median de apariţie a fost de 9 zile de la iniţierea tratamentului; la vârstnici – 12 zile

      • majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului

      • rata mai mare de apariţie la vârstnici

        persoanelor

      • se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului şi monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariţiei unor semne sau simptome neurologice

    • Infecţii.

      • La pacienţii cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecţii grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecţii oportuniste şi infecţii la nivelul locului de cateter) unele letale; incidenţa mai mare la pacienţii cu status de performanţă ECOG 2: 2.

        informarii

      • Monitorizarea atentă şi tratament prompt

    • Sindromul de eliberare de citokine

      • Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creşterea bilirubinei totale, greaţă

      • Timpul mediu de debut a fost de 2 zile

      • Monitorizare atentă

    • Reacţiile de perfuzie

      • În general rapide, apărând în 48 ore după iniţierea perfuziei

        exclusiv

      • Unii – apariţie întârziată sau în ciclurile ulterioare

      • Monitorizare atentă, în special în timpul iniţierii primului şi al doilea ciclu de tratament

    • Sindromul de liză tumorală

      • Poate fi ameninţător de viaţă

        Destinat

      • Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă şi terapie uricozurică) şi monitorizare atentă a funcţiei renale şi a balanţei hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie

    • Imunizări

      • Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puţin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului şi până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament

      • Datorită potenţialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuţi ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuţii trebuie monitorizaţi pentru scăderea numărului de celule B şi vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale

        PRESCRIPTORI:

        Iniţierea tratamentului la adulţi se face de către medicii din specialitatea hematologie. Continuarea tratamentului la adulţi se face de către medicul hematolog.

      • Iniţierea tratamentului la copii şi adolescenţi <18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie  cu  Supraspecializare  în  hemato-oncologie  pediatrică/oncologie  pediatrică,Competenţă în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie şi hematologiepediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică.

      • Continuarea tratamentului la copii şi adolescenţi <18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie  cu  Supraspecializare  în  hemato-oncologie  pediatrică/oncologiepediatrică, Competenţă în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie şihematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie şi hematologie pediatrică.”

18. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 250 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 250 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM

    fizice

    1. Indicaţii:

       1. În asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină şi fluoropirimidină.

          persoanelor

       2. Monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociaţie cu paclitaxel nu este adecvat

          informarii

       3. In monoterapie pentru tratamentul pacientilor adulti cu carcinom hepatocelular in stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) 2: 400 ng/ml, care au fost tratati anterior cu Sorafenib. Aceasta indicatie se codifica la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

    2. Stadializarea afecţiunii: neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică avansat sau metastatic/ carcinom hepatocelular stadiu avansat sau nerezecabil

    3. Criterii de includere:

       exclusiv

       • Pacienţi cu neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică, avansat sau metastatic, care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină şi/sau fluoropirimidină

       • Pacienti cu carcinomhepatocelular in stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) 2: 400 ng/ml, care au fost tratati anterior cu Sorafenib

       • vârsta > 18 ani

       Destinat

    4. Tratament şi mod de administrare

       1. Tratament de linia a II-a în combinaţie cu paclitaxel

          Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/m2 administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 şi 15 ale unui ciclu de 28 de zile.

          Înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienţilor trebuie să li se efectueze hemograma completă şi biochimia sangvină în vederea evaluării funcţiei hepatice.

       2. Tratament de linia a II-a în monoterapie

          Doza recomandată de RAMUCIRUMAB în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Se recomandă premedicaţie cu un antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacţie asociată administrării ramucirumab în perfuzie, de grad 1 sau 2, premedicaţia trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă o a doua reacţie asociată administrării ramucirumab în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2, se administrează dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicaţie cu următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histaminei H1 cu administrare intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol şi dexametazonă.

       3. Tratament pentru Carcinomul hepatocelular:

       Doza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Pacienţii cu CHC ar trebui selectaţi pe baza concentraţiei de AFP serică 2: 400 ng/ml, având un test validat al AFP, înainte de începerea tratamentului cu ramucirumab

    5. Criterii de excludere din tratament

       – Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

    6. Monitorizarea tratamentului:

       fizice

       persoanelor

       Pentru administrarea în combinaţie cu paclitaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea paclitaxel

       	Criterii
       Neutrofile	Ziua 1: > 1,5 x 109/L Zilele 8 şi 15:> 1,0 x 109/L
       Trombocite	Ziua 1:> 100 x 109/L Zilele 8 şi 15: > 75 x 109/L
       Bilirubină	<1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)
       Aspartataminotransferaza (AST)/Alaninaminotransferaza (ALT)	Fără metastaze hepatice: ALT/AST < 3 x LSVN Cu metastaze hepatice: ALT/AST <5 x lsvn

       În cazul în care criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite, se poate administra ramucirumab în monoterapie.

       informarii

       Modificarea dozelor:

       • Reacţii asociate administrării în perfuzie: În cazul reacţiilor de grad 1 sau 2 se va reduce viteza de administrare a perfuziei cu 50%

       • Hipertensiune arterială: Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare a RAMUCIRUMAB şi tratată în funcţie de starea clinică. În caz de hipertensiune severă se va întrerupe administrarea RAMUCIRUMAB până la obţinerea controlului medicamentos al TA

         exclusiv

         Destinat

       • Proteinurie: Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării apariţiei sau agravării proteinuriei în timpul tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în urină este > 2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Dacă proteinuria este > 2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB. După ce proteinuria revine la <2 g 24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg kg). recomandă o a doua reducere dozei cazul care survine din nou proteinuria > 2 g/24 de ore (vezi tabelul)

         Doza iniţială de RAMUCIRUMAB	Prima reducere a dozei	A doua reducere a dozei
         8 mg/kg	6 mg/kg	5 mg/kg

         Se întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB definitiv în următoarele situaţii:

       • proteinurie > 3 g/24 de ore sau în caz de sindrom nefrotic

       • în cazul în care nu se poate obţine controlul hipertensiunii arteriale semnificative din punct de vedere clinic prin tratament antihipertensiv

       • la pacienţii la care survine un eveniment tromboembolic arterial sever

       • la pacienţii la care survin perforaţii gastro-intestinale

       • în cazul apariţiei sângerărilor de grad 3 sau 4

       • dacă apar fistule spontane

       • dacă apar reacţii asociate administrării în perfuzie de grad 3 sau 4

       • progresia bolii

       Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul.

    7. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală."

19. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 251 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM

    fizice

    1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII

       – Mielomul Multiplu (MM)

    2. CRITERII DE INCLUDERE

       persoanelor

       • În monoterapie, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu recidivant sau refractar, care au fost trataţi anterior cu un inhibitor de proteazom şi un agent imunomodulator şi care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.

       • În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă sau cu bortezomib şi dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puţin un tratament anterior.

         informarii

       • În asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.

       • În asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou dignosticat şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.

       • În asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou diagnosticat şi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.

         exclusiv

       • În combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate.

         CRITERII DE EXCLUDERE

       • hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţi

       • sarcina şi alăptarea.

         Destinat

       • infecţia activă VHB necontrolată adecvat

    3. TRATAMENT

       Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluţie perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă..

       Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluţie injectabilă. Soluţia perfuzabilă se pregăteşte respectând tehnica aseptică, conform instrucţiunilor din RCP-ul produsului.

       Daratumumab, soluţie injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase şi trebuie administrat numai prin injecţie subcutanată, folosind dozele specificate şi trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.

       Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) şi doza adecvată, conform prescripţiei.

       Pentru pacienţii cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluţia injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificată

       Inaintea initierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testari pentru depistarea infectiei cu VHB.

       La pacienţii care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit şi trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infectionist specializat în tratamentul infecţiei cu VHB.

       fizice

       Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienţii în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infectionist.

       Doza recomandată este de:

       1. 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluţie perfuzabilă

          persoanelor

       2. 1800 mg pentru soluţie injectabilă cu administrare subcutanată

       Schema de administrare:

       1. Mielom multiplu recent diagnosticat

          informarii

          1. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem:

             Săptămâni	Schemă
             Săptămânile 1 – 6	săptămânal (6 doze în total)
             Săptămânile 7 – 54a)	la interval de trei săptămâni (16 doze în total)
             Din săptămâna 55 până la progresia boliib)	la interval de patru săptămâni

             a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7.

             b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55.

             exclusiv

             Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 şi 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni

             Melfalan 9 mg/m2 şi prednison 60 mg/m2 se administrează pe cale orală în zilele 1 – 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9).

             Destinat

          2. Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă şi dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticaţi şi care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

             Etapa de tratament	Săptămâni	Schemă
             Inducţie	Săptămânile 1-8 Săptămânile 9-16a	săptămânal (8 doze în total) la interval de două săptămâni (4 doze în total)
             Oprire pentru chimioterapie în doză mare şi TACS
             Consolidare	Săptămânile 1-8b	la interval de două săptămâni

             aPrima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9

             bPrima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS

             Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/m2 de arie a suprafeţei corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de tratament de inducţie repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) şi două cicluri de consolidare (ciclurile 5 şi 6) în urma TACS după ciclul 4.

             Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în şase cicluri cu bortezomib. Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16,

             22 şi 23 din ciclurile 1 şi 2 şi în doze de 40 mg în zilele 1-2 şi de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1,

             2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 şi 6

          3. Daratumumab în asociere cu lenalidomida şi dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem

             Săptămâni	Schemă
             Săptămânile 1-8 Săptămânile 9-24a	săptămânal (8 doze în total) la interval de două săptămâni (8 doze în total)
             Din săptămâna 25 până la progresia boliib	la interval de patru săptămâni

             fizice

             aPrima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9

             persoanelor

             bPrima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25

             Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)

             Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5)

             informarii

       2. Mielom multiplu recidivant/refractor

          1. Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):

             Săptămâni	Schemă
             Săptămânile 1 – 8	săptămânal (8 doze în total)
             Săptămânile 9 – 24a)	la interval de două săptămâni (8 doze în total)
             Din săptămâna 25 până la progresia boliib)	la interval de patru săptămâni

             exclusiv

             a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.

             b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.

             Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)

             Destinat

             Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecţie intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienţii cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5)

          2. Daratumumab în asociere cu bortezomib(regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):

             Săptămâni	Schemă
             Săptămânile 1 – 9	săptămânal (9 doze în total)
             Săptămânile 10 – 24a)	la interval de trei săptămâni (5 doze în total)
             Din săptămâna 25 până la progresia boliib)	la interval de patru săptămâni

             a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10.

             b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25.

             Bortezomib se administrează prin injecţie subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/m2 de suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total.

             Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienţii cu vârsta >75 de ani, cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranţă anterioară la administrarea de steroizi

       3. Mod administrare

          Rate de perfuzare daratumumab soluţie perfuzabilă

          fizice

          persoanelor

          După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare iniţială prezentată în tabelul de mai jos. Creşterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie.

          	Volum după diluare	Rata de perfuzare iniţială (prima oră)	Creşteri ratei perfuzarea)	ale de	Rata maximă de perfuzare
          PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 1
          Opţiunea 1 (perfuzie în doză unică = 16 mg/kg) săptămâna 1, ziua 1	1.000 ml	50 ml/oră	50 ml/oră fiecare oră	la	200 ml/oră
          Opţiunea 2 (perfuzie în doză divizată)
          Săptămâna 1, ziua 1 (8 mg/kg)	500 ml	50 ml/oră	50 ml/oră fiecare oră	la	200 ml/oră
          Săptămâna 1, ziua 2 (8 mg/kg)	500 ml	50 ml/oră	50 ml/oră fiecare oră	la	200 ml/oră
          PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 2 (16 mg/kg)b)	500 ml	50 ml/oră	50 ml/oră fiecare oră	la	200 ml/oră
          PERFUZII ULTERIOARE (începând cu săptămâna 3 – 16 mg/kg)c)	500 ml	100 ml/oră	50 ml/oră fiecare oră	la	200 ml/oră

          informarii

          a) Creşterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absenţa oricăror reacţii legate de perfuzie (RLP).

          b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP 2: Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml şi se vor urma instrucţiunile pentru prima perfuzie.

          exclusiv

          c) Se va utiliza o rată iniţială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP 2: Grad 1 la o rată de perfuzare finală 2: 100 ml/h a primelor două perfuzii. Altfel, se vor urma instrucţiunile pentru a doua perfuzie.

          Administrare daratumumab soluţie injectabilă subcutanată

          Destinat

          • Injectaţi 15 ml daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în ţesutul subcutanat al abdomenului, la o distanţă de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectaţi daratumumab soluţie injectabilă subcutanată în alte părţi ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop.

          • Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecţie la alta

          • daratumumab soluţie injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roşie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu ţesut cicatrizat

          • Pe durata tratamentului cu daratumumab soluţie injectabilă subcutanată, nu administraţi altă medicaţie subcutanat în acelaşi loc în care a fost administrat DARZALEX.

       4. Premedicaţie şi medicaţie adjuvantă:

          1. Medicaţie administrată înaintea perfuziei sau injecţiei subcutanate.

             Pentru a reduce riscul reacţiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienţilor cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecţie de daratumumab:

             • Corticosteroid(cu acţiune prelungită sau intermediară)

               • Monoterapie:

                 Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecţie, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos.

               • Tratament asociat:

                 • Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau i njecţie cu daratumumab.

                 • Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare.

                 • Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicaţie în zilele în care se administrează prefuzia sau injecţia cu daratumumab

                   fizice

                 • În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienţii iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicaţie, nu trebuie administraţi alţi corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison)

                   • Antipiretice(paracetamol administrat oral între 650 şi 1000 mg).

                   persoanelor

             • Antihistaminice (difenhidramină între 25 şi 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă).

          2. Medicaţie administrată după perfuzie sau injecţie subcutanată.

             Medicaţia administrată după perfuzie s a u i nje c ţ i e are rolul de a reduce riscul reacţiilor întârziate legate de perfuzie (RLP)şi se administrează astfel:

             • Monoterapie:

               informarii

               În prima şi a doua zi după toate perfuziile sau injecţiile, trebuie să se administreze pacienţilor corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acţiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale).

             • Tratament asociat:

               Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (:S 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecţia cu daratummab

               exclusiv

               Totuşi, dacă în prima zi după perfuzia sau injecţia cu daratumumab se administează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicaţii administrate după perfuzie să nu mai fie necesare

               Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele  trei  injecţii  subcutanate, administrarea corticosteroizilor post-injecţie (excluzând corticosteroizii specifici tratamenului de fond) poate fi întreruptă

               Destinat

             • la pacienţii cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicaţii post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă şi lungă de acţiune, precum şi corticosteroizi inhalatori.

               După primele patru perfuzii sau injecţii, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului.

          3. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster

          Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster.

       5. Modificarea dozelor.

          Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab.

          Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică.

       6. Omiterea unei (unor) doze.

       Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecinţă, menţinându-se intervalul de tratament.

    4. ATENŢIONĂRI şi PRECAUŢII.

       1. Reacţiile legate de perfuzie (RLP)

          1. concentrat pentru soluţie perfuzabilă

             • raportate la aproximativ jumătate din toţi pacienţii trataţi cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian şi edem pulmonar.

             • pacienţii trebuie monitorizaţi pe întreaga durată a perfuziei şi în perioada postperfuzie.

             • abordarea terapeutică a reacţiilor legate de perfuzie:

               • înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicaţie pentru reducerea riscului de RLP.

                 fizice

               • în cazul apariţiei RLP de orice grad, p erfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat şi se vor trata simptomele.

               • managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos:

                 persoanelor

                 • Grad 1-2 (uşoare până la moderate): După ce simptomele reacţiei dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră.

                   informarii

                 • Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacţiei dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacţia. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creşterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariţiei simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariţie a unei reacţii legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare.

                 • Gradul 4 (cu potenţial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv.

          2. soluţie injectabilă subcutanată

             exclusiv

             • Majoritatea RLP s-au produs după prima injecţie şi au fost de gradul 1-2. RLP la injecţii ulterioare s-au constatat la mai puţin de 1% dintre pacienţi

             • Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecţiei cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 şi 83 ore).

               Destinat

             • Semnele şi simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritaţie faringiană, rinită alergică, respiraţie şuierată şi pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greaţă şi hipotensiune arterială. Au apărut şi unele reacţii severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială şi tahicardie

             • Înaintea tratamentului, pacienţilor trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi şi să li se ofere monitorizare şi consiliere privind RLP, în special în timpul şi după prima şi a doua injecţie

             • Dacă apare o reacţie anafilactică sau cu potenţial letal (Gradul 4), trebuie iniţiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgenţă. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat şi definitiv

               • Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecţia cu daratumumab

       2. Neutropenia/Trombocitopenia:

          Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecţie.

       3. Interferenţa cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect):

          Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab.

          Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului.

          Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine şi a Rh-ului.

          Pacienţilor trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul şi fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab.

          În cazul unei transfuzii planificate trebuie înştiinţat centrul de transfuzii de sânge despre această interferenţă cu testele indirecte antiglobulinice.

          Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgenţă, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilităţii încrucişate.

       4. Interferenţa cu determinarea Răspunsului Complet:

          fizice

          persoanelor

          Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1Kappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât şi prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferenţă poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienţii cu mielom cu proteină IgG kappa.

       5. Femeile cu potenţial fertil/Contracepţia

          Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul şi timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab.

       6. Sarcina.

          informarii

          Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potenţiale pentru făt.

          În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potenţial pentru făt.

       7. Alăptarea.

       exclusiv

       Nu se cunoaşte efectul daratumumab asupra nou-născuţilor/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului pentru mamă.

       REACŢII ADVERSE

       • Infecţii: pneumonie; infecţii ale căilor respiratorii superioare; gripă

       • Tulburări hematologice şi limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie

       • Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee

         Destinat

       • Tulburări cardiace: fibrilaţie atrială

       • Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: tuse; dispnee

       • Tulburări gastro-intestinale: diaree; greaţă; vărsături

       • Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv: spasme musculare

       • Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic

       • Reacţii legate de perfuzie

    5. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE

       Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internaţional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

       Subcategorie de răspuns	Criterii de răspuns
       CR molecular	CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5
       CR imunofenotipic	CR strict plus Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
       CR strict (sCR)	CR conform definiţiei de mai jos plus Raport normal al FLC şi Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 – 4 culori
       CR	Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi urină şi Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi :S 5% PC în MO

       VGPR

       Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară <100 mg 24 ore

       PR

       Reducere 2: a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu 2: 90% sau până la <200 mg în 24 ore. Dacă protein M serică şi urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere 2: 50% a diferenţei dintre nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă protein M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil, o reducere 2: 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al PC din MO a fost 2: 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere 2: 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente.

       fizice

       PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere.

       persoanelor

    6. PRESCRIPTORI:

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialişti în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog."

20. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 257 cod (M09AX07): DCI NUSINERSENUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 257 cod (M09AX07): DCI NUSINERSENUM

    1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII

       fizice

       persoanelor

       Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă care rezultă din mutaţii la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5 . O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producţia de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea afecţiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 şi cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor.

    2. INDICAŢII TERAPEUTICE

       Nusinersen este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5 .

    3. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC

       informarii

       Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experienţă în tratarea pacienţilor cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienţi, în raport cu riscurile potenţiale al tratamentului cu nusinersen. Evaluarea clinică iniţială se va realiza în condiţii de stare stabilă a pacientului, fără afecţiuni intercurente, pentru a reflecta corect situaţia funcţiei motorii şi respiratorii

       1. Pacienţi cu AMS Tip I

          1. Obiectivele tratamentului

             exclusiv

             Îmbunătăţirea funcţiei motorii şi/sau menţinerea funcţiei motorii precum şi ameliorarea funcţiei respiratorii care implică o îmbunătăţire funcţională relevantă (evitarea necesităţii ventilaţiei asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariţia necesităţii unei ventilaţii asistate permanente) şi creşterea duratei de supravieţuire şi calităţii vieţii copilului.

          2. Criterii de iniţiere a tratamentului

             Destinat

             Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele criterii:

             • testarea genetică a demonstrat o mutaţie (deleţie) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5 SMN1;

             • existenţa a cel puţin 2 copii ale genei SMN2;

             • pacienţi cu AMS tip Ib sau Ic.

               SAU:

               – în situaţia în care pacientul a avut tratament cu nusinersen şi acesta a fost întrerupt iar, dupa 8 luni de la întrerupere, se constată o înrăutăţire semnificativă a funcţiei motorii asociată acestei întreruperi obiectivată pe scala HINE2 (pierderea câte unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din scala HINE – secţiunea 2 – controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers, cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) dar pacientul a ramas eligibil (nu are criterii de excludere si nu are criteriile de intrerupere 2,3,4) tratamentul poate fi reintrodus.

       2. Pacienţi cu AMS Tip II şi Tip III

          1. Obiectivele tratamentului

             Ameliorarea relevantă a funcţiei motorii şi respiratorii care implică îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

          2. Criterii de iniţiere a tratamentului

             Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele criterii:

             • testarea genetică a demonstrat o deleţie homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5 SMN1

             • existenţa a cel puţin 2 copii a genei SMN2;

             • pacienţi simptomatici cu diagnostic de atrofie musculară spinală tip II sau III;

               fizice

             • Scor < 54 puncte la măsurarea funcţiei motorii cu ajutorul Scalei Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded (HFMSE)

               SAU:

               persoanelor

             • la pacienţi care au primit tratament cu nusinersen, însă s-a decis întreruperea acestuia, iar la 8 luni de la oprirea tratamentului se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE, dar pacientul a ramas eligibil (nu are criterii de excludere si nu are criteriile de intrerupere 2,3,4) acesta poate fi reintrodus.

               informarii

               Notă: Se consideră că pacienţii cu un scor HFMSE al funcţiei motorii peste 54 puncte nu necesită tratament şi vor beneficia de monitorizare clinică adecvată, considerându-se eligibili pentru tratament în situaţia în care se constată o scădere > 3 puncte la evaluarea cu ajutorul scalei HFMSE.

       3. Pacienţi cu AMS presimptomatici:

          1. Obiectivele tratamentului

             exclusiv

             Realizarea achiziţiilor motorii (susţinerea capului, achiziţia poziţiei şezânde fără sprijin şi a mersului independent), evitarea necesităţii suportului respirator permanent sau prelungirea timpului până la apariţia necesităţii unei ventilaţii asistate permanente şi creşterea duratei de supravieţuire şi a calităţii vieţii copilului.

          2. Criterii de iniţiere a tratamentului

             Se consideră eligibili pentru iniţierea tratamentului cu nusinersen pacienţii care îndeplinesc următoarele criterii:

             Destinat

             • testarea genetică a demonstrat o mutaţie (deleţie) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5 SMN1,

             • fără simptome clinice,

             • existenţa a 2 copii sau 3 copii ale genei SMN2,

    Notă: pacienţii cu 4 copii SMN2 vor fi evaluaţi la fiecare 3-6 luni şi trataţi la apariţia prinelor semnne clinice

    1. CRITERII DE EXCLUDERE

       1. Pacienţi cu AMS Tip I

          Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu nusinersen în oricare din următoarele situaţii:

          • pacienţi fără confirmare genetică a bolii AMS,

          • pacienţi cu mai puţin de 2 copii SMN2,

          • pacienţi cu AMS tip 0,

          • pacienţi care necesită ventilaţie asistată invazivă permanentă (>16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil),

          • situaţii clinice care pot împiedica puncţia lombară (spre exemplu, pacienţi la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spaţiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicaţii importante,

          • istoric de afecţiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncţiei lombare sau cu circulaţia lichidului cefalo-rahidian. Existenţa unui şunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere.

       2. Pacienţi cu AMS Tip II sau Tip III

          Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu nusinersen în următoarele situaţii:

          • pacienţi care necesită ventilaţie asistate invazivă permanentă (>16 h/zi de ventilaţie continuă în ultimele >21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil),

            fizice

          • situaţii clinice care pot împiedica puncţia lombară (spre exemplu, pacienţi la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spaţiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicaţii importante,

            persoanelor

          • istoric de afecţiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncţiei lombare sau cu circulaţia lichidului cefalo-rahidian. Existenţa unui şunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere.

          • boala în stadii foarte avansate cu scor > 47 pe scala funcţională Egen care nu au beneficiu clinic şi nu ar putea fi stabilizaţi cu ajutorul tratamentului (pacienţi cu activitate funcţională minimă care necesită asistenţă pentru toate activităţile vieţii cotidiene, cu traheostomie, etc.), cu afectare clinică ireversibilă, la care nu există posibilitatea obţinerii unui beneficiu clinic relevant şi nu se consideră că ar putea fi stabilizaţi cu ajutorul tratamentului.

            informarii

    2. TRATAMENT

       1. Doze şi algoritm de administrare

          Tratamentul cu nusinersen trebuie iniţiat cât mai curând posibil după diagnostic, cu 4 doze de încărcare – câte o doză (1 flacon 5 ml soluţie injectabilă nusinersen) în zilele 0, 14, 28 şi 63. Ulterior trebuie să se administreze o doză de întreţinere la fiecare 120 de zile.

          În situaţiile de forţă majoră (catastrofe naturale, război, epidemii, etc) sau alte situaţii excepţionale, ţinând cont de bunele practici medicale şi siguranţa pacientului administrarea tratamentului:

          exclusiv

          • se poate face cu o întârziere de cel mult 7 zile pentru primele patru administrări şi 14 zile (până la maxim 30 de zile) dupa a 4-a administrare (date care se regăsesc în FORMULARUL PENTRU VERIFICAREA RESPECTĂRII CRITERIILOR DE ELIGIBILITATE AFERENTE PROTOCOLULUI TERAPEUTIC DCI NUSINERSENUM),

            Destinat

          • administrările se pot face mai devreme cu maximum 4 zile (perioadă între administrări minim 10 zile) pentru perioada de iniţiere (între dozele 1-3), maximum 7 zile (între dozele 3 si 4) şi maximum 30 de zile (perioadă între adminstrări minimă 3 luni) pentru perioada de continuare,

          • în situaţiile de mai sus la următoarea administrare pacientul reia calendarul lui prestabilit de injectare, astfel dacă a venit cu 30 de zile înainte de 4 luni injectarea următoare se va face la 4 luni +30 zile, daca a venit cu o intarziere de 30 zile urmatoarea injectare se va face dupa 3 luni.

       2. Mod de administrare

       Nusinersen este destinat administrării intratecale, prin puncţie lombară. Tratamentul trebuie administrat de către profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în efectuarea puncţiilor lombare. Nusinersen se administrează, conform RCP, sub formă de injecţie intratecală în bolus, pe parcursul a 1 până la 3 minute, folosind un ac de anestezie spinală. Injecţia nu trebuie administrată în zonele în care pielea prezintă semne de infecţie sau inflamaţie. Se recomandă ca volumul de lichid cefalorahidian (LCR) echivalent cu volumul de nusinersen soluţie injectabilă care urmează a fi injectat să fie eliminat înainte de administrare.

       Măsuri speciale:

       • poate fi necesară sedarea, în funcţie de starea clinică a pacientului;

       • ecografia sau altă tehnică imagistică pot fi luate în considerare pentru a ghida administrarea intratecală de nusinersen, în special la pacienţii cu vârsta mai mică şi la pacienţii cu scolioză;

       • analiza LCR la orice administrare: analiza biochimică, celule +- culturi.

       • trebuie utilizată tehnica aseptică la pregătirea şi administrarea nusinersen conform instrucţiunilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului,

       Notă: Pacienţii trataţi cu nusinersen vor primi concomitent îngrijirile standard conform Declaraţiei de Consens pentru îngrijirile standard acordate pacienţilor cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecţiilor cu virus sinciţial respirator, aport nutriţional adecvat, suport respirator la nevoie).

       fizice

    3. CRITERII DE EVALUARE ŞI MONITORIZARE

       1. Pacienţi cu AMS Tip I

          persoanelor

          Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa 1).

          1. Date generale:

             • data apariţiei simptomelor,

             • data diagnosticului,

             • status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii

             • date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO),

               informarii

             • respiraţie paradoxală DA/NU,

             • scolioză: DA/NU,

             • retracţii musculare: DA (şi localizare) /NU

          2. Date despre îngrijirile de suport:

             • modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie

             • kinetoterapie: DA/NU

             • fizioterapie respiratorie: DA/NU

               exclusiv

             • utilizare cough-assist: DA/NU

             • ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă

          3. Teste de laborator:

             Destinat

             Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului:

             • hemoleucogramă complete,

             • teste de coagulare: INR, TTPa,

             • teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina,

             • teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinuria,

             • ASTRUP, VSH, proteina C reactivă.

          4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului

          1. Evaluarea funcţiei musculare:

             • criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2)

             • numărul de puncte – Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) – Secţiunea 2 (Anexa 2)

             • numărul de puncte – Children"s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2)

          2. Evaluarea funcţiei respiratorii

             • numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator

          3. Alte criterii:

             • numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă,

             • necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii – Nu/Da (de câte ori),

             • necesitatea internărilor pentru alte motive – Nu/Da (de câte ori).

       2. Pacienţi cu AMS tip II sau III

          Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, la momentul vizitelor pentru administrarea tratamentului. Pacienţii vor fi monitorizaţi pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa 1).

          1. Date generale:

             • data apariţiei simptomelor,

             • data diagnosticului,

             • status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii

               fizice

             • date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO),

             • scolioză: DA/NU,

             • retracţii musculare: DA (şi localizare) /NU

               persoanelor

          2. Date despre îngrijirile de suport:

             • modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie

             • kinetoterapie: DA/NU

             • fizioterapie respiratorie: DA/NU

             • utilizare cough-assist: DA/NU

             • ventilaţie asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă / nocturnă

               informarii

          3. Teste de laborator:

             Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului:

             • hemoleucogramă completă

             • teste de coagulare: INR, TTPa

             • teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina

             • teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie

               exclusiv

             • ASTRUP, proteina C reactivă

          4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului

          1. Evaluarea funcţiei musculare:

             • mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice

             • numărul de ore petrecute în scaunul rulant

               Destinat

             • numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secţiunea 2 (Anexa 2)

             • numărul de puncte aferente scalei Children"s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2)

             • distanta exprimata in metri obţinuta la testul de mers – 6 Minutes Walking Test (6MWT) (Anexa 2)

             • numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior – Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită (Anexa 2)

             • numărul de puncte aferente Scalei Funcţionale Motorii Hammersmith Extinse (HFMSE) (Anexa 2)

          2. Evaluarea funcţiei respiratorii

             • numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator;

             • spirometria (> 4 ani): FVC şi FEV1

          3. Alte criterii:

             • numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă;

             • necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii – NU/DA (de câte ori)

             • necesitatea internărilor pentru alte motive – NU/DA (de câte ori)

       3. Pacienţi cu AMS presimptomatici

          Se recomandă evaluarea la iniţierea tratamentului şi la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fişa Iniţială şi Fişa de follow-up (Anexa 1)

          1. Date generale:

             • status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii,

             • date antropometrice (greutate, înălţime, IMC), curbele de creştere (WHO),

             • examen clinic general şi neurologic

          2. Date despre îngrijirile de suport:

             • modul de alimentaţie: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie

             • fizioterapie respiratorie: da/nu

             • ventilaţie asistată: Da/Nu, cu caracter invaziv/non-invaziv

               fizice

             • ventilaţie mecanică: Da/Nu

               Notă: date important de menţionat în evoluţia pacientului, în cazul în care acesta devine simptomatic.

          3. Teste de laborator:

             persoanelor

             Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului:

             • hemoleucogramă completă

             • teste de coagulare: INR, TTPa

             • teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina

             • teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie.

             • ASTRUP, VSH, proteina C reactivă

               informarii

          4. Criterii de evaluare a eficacităţii tratamentului

          1. Evaluarea funcţiei musculare:

             • criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2);

             • numărul de puncte – Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) – Secţiunea 2 (Anexa 2)

               exclusiv

             • numărul de puncte – Children"s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2)

          2. Evaluarea funcţiei respiratorii

             • suport ventilator: da/nu

             • numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator;

          3. Alte criterii:

             Destinat

             • numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare faţă de vizita precedentă;

             • necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii – Nu/Da (de câte ori)

             • necesitatea internărilor pentru alte motive – Nu/Da (de câte ori)

    4. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI.

       1. Pacienţi cu AMS Tip I

          Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă:

          1. Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;

          2. Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului;

          3. Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii pacientului.

          4. Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situaţiile de forţă majoră)

          5. Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreşte administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul

          6. Înainte de administrarea celei de a VI-a doze (doza de la 10 luni de la iniţierea tratamentului) sau ulterior, la evaluarea clinică, se constată una dintre situaţiile următoare:

          1. apare o scădere a funcţiei motorii (măsurată cu Scala HINE secţiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator).

             • Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE – secţiunea 2 (controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers), cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte.

             • Se consideră semnificativă o scădere a funcţiei respiratorii dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate permanente (> 16 h/zi ventilaţie continua sau traheostomie, în absenţa unui episod acut reversibil).

               fizice

               Notă: Evaluarea pe baza scalelor menţionate se va face de către profesionişti în sănătate cu experienţă în utilizarea lor (medici, kinetoterapeuţi).

               persoanelor

          2. nu s-a înregistrat nici o modificare a funcţiei motorii (nici scădere nici ameliorare, conform criteriilor de răspuns prin aplicarea Scalei HINE – Secţiunea 2). La aceştia se vor administra încă 2 doze de nusinersen (încă 8 luni de tratament). Dacă nici după aceste două administrări nu se remarcă nicio îmbunătăţire a scorului pe Scala HINE secţiunea 2 (pacient este stabil comparativ cu administrarea celei de a VI-a doze) se va decide oprirea tratamentului.

          informarii

          Notă: Din acest moment, pacientul va continua monitorizarea clinică. Dacă se produce o înrăutăţire a stării clinice care poate fi corelată cu întreruperea tratamentului (la 8 luni de la oprirea tratamentului se produce pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE – secţiunea 2 – controlul capului, răsucire, şedere, mers târât, susţinere în picioare, mers, cu excepţia categoriei mişcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului.

          În cazul ameliorării, se continuă tratamentul şi se va realiza evaluarea premergătoare administrării nusinersen la fiecare 4 luni. Se va avea în vedere discontinuarea tratamentului în cazul în care se înregistrează două scăderi consecutive ale funcţiei motorii faţă de evaluarea anterioară.

          exclusiv

       2. Pacienţi cu AMS Tip II sau Tip III

          Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă:

          Destinat

          1. Nu se produce o îmbunătăţire de cel puţin > 3 puncte pe scala HFMSE la doi ani de la instituirea tratamentului. La pacienţii care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă nu apare o creştere a distanţei parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de > 30 metri. La pacienţii care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creştere cu > 2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiţionale se vor face concomitent cu HFMSE.

          2. După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcţional obţinut la 2 ani se constată o deteriorare până la nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului în funcţie de rezultatele obţinute după încă o nouă administrare şi o nouă evaluare la 4 luni.

          3. După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcţional obţinut la 2 ani se constată o deteriorare parţială faţă de nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului după alte două administrări.

          4. După 2 ani de la iniţierea tratamentului nu se obţine niciun progres funcţional. În cazul în care apare o înrăutăţire semnificativă a situaţiei motorii care se poate atribui discontinuării tratamentului (la 8 luni de la oprire se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE), se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului;

          5. În cazul deteriorării importante a funcţiei respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilaţiei asistate permanente (> 16 h/zi ventilaţie continuă în absenţa unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existenţa unei cauze acute.

          6. Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;

          7. Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului;

          8. Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii pacientului.

          9. Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situaţiile de forţă majoră)

          10. Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreste administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul.

          fizice

          C: Pacienţii cu AMS presimptomatici

          1. Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;

          2. Riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viaţa pacientului;

             persoanelor

          3. Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calităţii vieţii pacientului;

          4. Lipsa complianţei la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări şi mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situaţiile de forţă majoră);

          5. Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai doreste administrarea tratamentului şi îşi retrage consimţământul.

          informarii

    5. PRESCRIPTORI

    Tratamentul trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în gestionarea atrofiei musculare spinale (AMS), din specialităţile neurologie pediatrică sau neurologie.

    Administrarea tratamentului se va realiza în unităţi sanitare nominalizate pentru derularea programului, în care pot fi asigurate condiţiile de asepsie/antisepsie şi unde există echipele multidisciplinare necesare şi specializate în îngrijirea pacienţilor cu AMS.

    exclusiv

    Destinat

    Injectarea intratecală se va face de către profesionişti în domeniul sănătăţii cu experienţă în efectuarea puncţiilor lombare."

    ANEXA 1

    FISA EVALUARE INITIALA AMIOTROFIE SPINALA

    Data:

    Nume:

    fizice

    Prenume:

    CNP:

    persoanelor

    Tip AMS:

    1. Date generale:

       Data apariţiei simptomelor:

       Data diagnosticului:

       informarii

       Diagnostic genetic:

       • deletie homozigota /mutatie heterozigota compusa gena SMNI

       • numar copii SMN2

       Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii:

       exclusiv

       Date antropometrice: G= L= IMC= Temperatura:

       FR:

       Destinat

       AV: TA:

       Curbele de creştere (WHO)

       • ascendenta/stationara/descendenta

         Respiraţie paradoxală:

       • DA/NU

         Scolioză

       • DA/UN

       • unghi Cobb:

         Interventie chirurgicala pentru scolioza:

       • DA/NU

       • DATA

       • INSTITUTIA

         Retractii musculare:

       • DA/NU

       • Localizare

    2. Date despre îngrijirile de suport:

       Modul de alimentaţie:

       • oral

       • sondă nasogastrică

       • gastrostomă

         Fizioterapie respiratorie:

         fizice

       • DA / NU

         Kinetoterapie

       • DA/NU

         persoanelor

       • Nr zile/sapatamana

         Dispositive ortotice

       • Da/nu

       • Descriere

         Utilizare cough-assist:

         informarii

       • DA/NU

         Ventilaţie asistată:

       • DA/NU

       • cu caracter non-invaziv/invaziv

       • diurnă / nocturnă

         exclusiv

    3. Teste de laborator :

       • Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului

         Destinat

       • hemoleucogramă completă

       • teste de coagulare: INR, TTPa

       • teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina

       • teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinurie

       • ASTRUP

       • proteina C reactiva

    4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului

    1. Evaluarea funcţiei musculare:

       • Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO)

       • mers

         • DA/NU

         • independent/dispozitive mecanice (ortotice)

       • numărul de ore petrecute în scaunul rulant

       • numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secţiunea 2

       • numarul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND)

       • numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale – Expanded (HFMSE)

       • numarul de puncte aferente scalei Clasificarii Egen Versiuea a 2-a (EK 2)

       • distanta obtinuta in metri la testul de mers – 6 Minutes Walking Test (6MWT)

         fizice

       • numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior – Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.

         persoanelor

    2. Evaluarea funcţiei respiratorii

       • numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator:

       • spirometria (> 4 ani):

         • FVC:

         • FEV1:

           informarii

    3. Alte criterii:

       • numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare in ultimele 3 luni:

       • necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii – in ultimele 3 luni : NU/DA (de câte ori)

         exclusiv

         Destinat

       • necesitatea internărilor pentru alte motive in ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)

    FISA EVALUARE FOLLOW-UP AMIOTROFIE SPINALA

    Data:

    fizice

    Nume Prenume CNP:

    Tip AMS:

    persoanelor

    Numar injectare:

    Reactii adverse :

    • DA/NU

    • Descriere

    informarii

    1. Date generale:

       Data apariţiei simptomelor:

       Data diagnosticului:

       Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătăţii:

       exclusiv

       Date antropometrice: G= L= IMC= Temperatura:

       FR:

       Destinat

       AV: TA:

       Curbele de creştere (WHO)

       • ascendenta/stationara/descendenta

         Respiraţie paradoxală:

       • DA/NU

         Scolioză

       • DA/UN

       • unghi Cobb:

         Interventie chirurgicala pentru scolioza:

       • DA/NU

       • DATA

       • INSTITUTIA

         Retractii musculare:

       • DA/NU

       • Localizare

    2. Date despre îngrijirile de suport:

       Modul de alimentaţie:

       • oral

       • sondă nasogastrică

       • gastrostomă

         Fizioterapie respiratorie:

         fizice

       • DA / NU

         Kinetoterapie

       • DA/NU

         persoanelor

       • Nr zile/sapatamana

         Dispositive ortotice

       • Da/nu

       • Descriere

         informarii

         Utilizare cough-assist:

       • DA/NU

         Ventilaţie asistată:

       • DA/NU

       • cu caracter non-invaziv/invaziv

         exclusiv

       • diurnă / nocturnă

    3. Teste de laborator :

       • Se recomandă efectuarea lor la iniţierea tratamentului, la 6 luni şi la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului

         Destinat

       • hemoleucogramă complete

       • teste de coagulare: INR, TTPa

       • teste ale funcţiei hepatice: ALT, AST, bilirubina

       • teste ale funcţiei renale: creatinina, uree, proteinuria

       • ASTRUP

       • proteina C reactiva

    4. Criterii de evaluare a eficacităţii a tratamentului

    1. Evaluarea funcţiei musculare:

       • Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (susţine capul da/nu, stă aşezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO)

       • mers

         • DA/NU

         • independent/dispozitive mecanice (ortotice)

       • numărul de ore petrecute în scaunul rulant

       • numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secţiunea 2

       • numarul de puncte aferente scalei Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND)

       • numarul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale – Expanded (HFMSE)

       • numarul de puncte aferente scalei Clasificarii Egen Versiuea a 2-a (EK 2)

       • distanta obtinuta in metri la testul de mers – 6 Minutes Walking Test (6MWT)

       • numărul de puncte obţinut la testul pentru funcţionalitatea membrului superior – Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.

         fizice

    2. Evaluarea funcţiei respiratorii

       • numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator:

         persoanelor

       • spirometria (> 4 ani):

         • FVC:

         • FEV1

    3. Alte criterii:

       • numărul episoadelor de infecţii ale căilor respiratorii inferioare in ultimele 3 luni:

       • necesitatea internărilor pentru infecţii respiratorii – in ultimele 3 luni : NU/DA (de câte ori)

         informarii

         exclusiv

         Destinat

       • necesitatea internărilor pentru alte motive in ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)

    ANEXA 2

    fizice

    Scala dezvoltare motorie pe etape (WHO)

    Descriere	Da pana in prezent (varsta- an, luna)	Niciodata	Da, dar a pierdut-o (varsta- an, luna)
    Sustine capul
    Se rostogoleste
    Sta in sezut independent
    Se taraste
    Mentine ortostatismul cu ajutor
    Mentine ortostatismul independent
    Merge cu ajutor
    Merge independent

    persoanelor

    informarii

    SCALA CHOP INTEND

    exclusiv

    Nume: Diagnostic:

    RM: Varsta gestationala:

    Destinat

    Data examinarii: Ora examinarii: Timpul de la ultima masa: Data nasterii: Starea de sanatate actuala: IACRS o Sonda nazogastrica o BIPAP o SHR/zi       SHR fara BIPAP la testare       

    Punct	Pozitie	Procedura de testare	Raspuns evaluat		Scor
    1 Miscarea spontana (extremitatea superioara)	Decubit dorsal	Observat pe parcursul testului	Miscarea antigravitationala a umarului (coatele desprinse de suprafata de contact)	4	Stg.	Partea cea mai buna: Stare:
    		Poate elibera membrul sau poate stimula copilul pentru a obtine raspunsul	Miscare antigravitationala active (mana si antebratul desprinse de suprafata de contact)	3	Dr.
    			Miscarea articulatiei pumnului	2
    			Miscarea degetelor	1
    			Nici o miscare a membrelor	0
    2 Miscarea spontana (extremitatea inferioara)	Decubit dorsal	Observat pe parcursul testului	Miscarea antigravitationala a soldului (picioarele si genunchii desprinsi de suprafata de contact)	4	Stg.	Partea cea mai buna: Stare:
    		Poate elibera membrul sau poate stimula copilul pentru a obtine raspunsul	Miscarea antigravitationala de adductie a soldului/ rotatie interna (genunchii desprinsi de suprafata de contact)	3	Dr.
    			Miscare activa a genunchilor cu eliminarea gravitatiei	2
    			Miscarea gleznelor	1
    			Nici o miscare a membrelor	0
    3		Forta de strangere: puneti degetul in palma	Mentine strangerea cu mana, cu umarul desprins de pat	4	Stg.

    Strangerea cu mana	Decubit dorsal	si ridicati pana cand umarul se desprinde de pe suprafata; observati cand copilul slabeste strangerea. Puteti folosi jucarii cu diametru asemenator pentru copiii mai mari.	Mentine strangerea, cu cotul desprins de pat (umerii pe suprafata)	3	Dr.	Partea cea mai buna: Stare:
    			Mentine strangerea, cu antebratul desprins de pe suprafata (cotul sustinut pe suprafata)	2
    			Mentine strangerea doar fara tractiune	1
    			Nu poate mentine strangerea	0
    4 Capul in pozitie mediana cu stimulare vizuala *	Decubit dorsal, capul pe linie mediana	Stimularea vizuala este oferita cu ajutorul unei jucarii. Daca capul este mentinut pe linie mediana timp de 5 secunde: Pozitionati capul in rotatie maxima si aplicati stimulul visual pentru a incuraja intoarcerea capului pe median.	Revine de la rotatia maxima pe linie mediana.	4	Stg > Dr. Dr > Stg.	Partea cea mai buna: Stare:
    			Intoarce capul partial pana la linia mediana	3
    			Mentine pozitia mediana pentru 5 sec. sau mai mult	2
    			Mentine pozitia mediana mai putin de 5 secunde	1
    			Capul cade in lateral, nu incearca sa revina pe median.	0
    5 Adductorii soldului	Decubit dorsal, fara scutec	Coapsele flectate si adduse. Picioarele departate la nivelul soldurilor, coapsele paralele, genunchii usor departati.	Mentine genunchii desprinsi de pe suprafata patului > 5 sec sau ridica picioarele de pe suprafata.	4	Stg. Dr.	Partea cea mai buna: Stare:
    			Mentine genunchii desprinsi de pe suprafata patului intre 1-5 sec.	2
    			Nicio incercare de a mentine genunchii desprinsi de pe suprafata	0
    6 Rotirea: provocata de la picioare *	Decubit dorsal (bratele lateral), mentineti partea testata deasupra, rotiti dinspre partea testata.	si genunchiul si adduceti peste linia mediana, aducand pelvisul vertical, mentineti tractiunea si opriti-va in aceasta pozitie. la 45° si opriti-va pentru a permite copilului sa incerce sa deroteze corpul.	Cand este aplicata tractiunea la sfarsitul manevrei, se roteste pe burta cu redresarea laterala a capului.	4	La Stg. La Dr.	Partea cea mai buna: Stare:
    			Se roteste lateral pana pe burta fara redresarea laterala a capului, eliberand bratul incarcat de greutate pentru a finalize rostogolirea.	3
    			Pelvisul, trunchiul si bratul se ridica de pe suprafata, capul se roteste spre lateral, bratul vine in fata corpulu	2
    			Pelvisul, trunchiul si bratul se ridica de pe suprafata, capul se intoarce lateral. Bratul ramane in spatele trunchiului	1
    			Pelvisul este ridicat pasiv de pe suprafata de sprijin	0
    7 Rotirea: provocata de la brate *	Decubit dorsal (bratele lateral), mentineti partea testata deasupra, rotiti dinspre partea testata.	opus, mentineti tractiunea asupra membrului si opriti-va cu umerii vertical, permiteti copilului sa deroteze. aplicati tractiune.	Se roteste pe burta cu redresarea laterala a capului.	4	La Stg. La Dr.	Partea cea mai buna: Stare:
    			Se roteste lateral pana pe burta fara redresarea laterala a capului; trebuie sa elibereze complet bratul incarcat de greutate pentru a finaliza rostogolirea.	3
    			Se roteste spre lateral, piciorul vine in adductie, aducand pelvisul vertical.	2
    			Capul se intoarce spre lateral, umarul si trunchiul se ridica de pe suprafata de sprijin.	1
    			Capul se intoarce spre lateral; corpul ramane moale sau umarul se ridica pasiv.	0
    Punct	Pozitie	Procedura de testare	Raspuns evaluat		Scor

    1. Apucati partea inferioara a coapsei copilului, flectati soldul

    2. Daca copilul se rostogoleste, aplicati tractiune pe diagonala

    1. Tineti copilul de cot, miscati-l spre umarul

    2. Daca pelvisul ajunge la vertical, continuati sa

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    8 Flexia umarului si a cotului si abductia orizontala.	Decubit lateral, bratul de sus sprijinit pe corp, extensie umar si flexie cot de 30° (fixati bratul de jos daca e necesar)	Prezentati rapid o jucarie la lungimea bratului in dreptul umarului (se aplica stimularea si se observa miscarea spontana)	Ridica mana de pe suprafata cu miscarea antigravitationala a bratului	4	Stg. Dr.	Partea cea mai buna: Stare:
    			Capabil sa flecteze umarul la 45° , fara miscare antigravitationala a bratului.	3
    			Flexeaza cotul dupa ce bratul cade de pe corp.	2
    			Capabil sa ridice bratul de pe corp.	1
    			Nicio incercare	0
    9 Flexia umarului si a cotului	Sezand in poala sau pe o suprafata, cu sprijin la cap si trunchi (20° reclinatie)	Oferiti stimulul pe linie mediana si la nivelul umarului, la lungimea bratului (se aplica stimularea si se observa miscarea spontana)	Abduce sau flexeaza umarul la 60°	4	Stg. Dr.	Partea cea mai buna: Stare:
    			Abduce sau flexeaza umarul la 30°	3
    			Orice flexie sau abducte a umarului	2
    			Flexeaza doar cotul	1
    			Nici o incercare de a ridica bratul	0
    10 Extensia genunchiului	Sezand in poala sau la marginea suprafetei, cu sprijin la cap si trunchi (20° reclinatie), coapsele paralele cu solul	Gadilati suprafata plantara a piciorului sau ciupiti usor degetul mare	Extinde genunchiul > 45°	4	Stg. Dr
    			Extinde genunchiul intre 15°- 45°	2
    			Orice extensie vizibila a genunchiului	1
    			Nici o extensie vizibila a genunchiului	0
    11 Flexia soldului si dorsiflexia piciorului	Tineti copilul sprij de corpul dvs cu picioarele libere, cu fata spre exterior. Sustineti copilul la niv abdomen, cu capul asezat intre bratul dvs si torace	Strangeti piciorul sau ciupiti usor degetul mare	Flexia soldului sau genunchiului > 30°	4	Stg. Dr
    			Orice flexie de sold sau genunchi	3
    			Doar dorsiflexia gleznei	2
    			Nicio miscare active a soldului, genunchiului sau gleznei	0
    12 Controlul capului *	Sezand cu sprijin la umeri si trunchiul drept	Puneti copilul in sezand rotund cu capul drept si support dat la nivelul umerilor (in fata si in spate) (puteti amana scorul 1 si 4 pana la finalul testului)	Ridica capul vertical din flexie si il intoarce stg-dr	4
    			Mentine capul drept >15 sec (oscilatii cap=scor 2)	3
    			Mentine capul pe median >5 sec cu capul inclinat pana la 30° in flexie sau extensie	2
    			Ridica sau roteste capul activ, din flexie, de 2 ori in 15 sec (nu luati in considerare daca miscarea se face o data cu respiratia)	1
    			Niciun raspuns, capul atarna.	0
    13 Flexia cotului. Eval cu item 14	Decubit dorsal	Raspunsul la tractiune: trageti copilul in sezand cu extensia bratelor la un unghi de 45°, pana in punctul in care capul aproape se ridica de pe suprafata	Flexeaza cotul	4	Stg. Dr
    			Contractie vizibila a bicepsului, fara flexia cotului	2
    			Nici o contractie vizibila	0
    14	Decubit dorsal	Raspunsul la tractiune: tineti in pozitie	Ridica capul de pe pat	4
    				2

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    Flexia gatului. Evaluati cu item 13		mediana articulatia pumnului, la nivel proximal, umarul la 45°, pana in punctul in care capul aproape se ridica de pe suprafata	Contractia vizibila a muschiului SCM
    			Nicio contractie musculara	0
    15 Extensia capului/ gatului (Landau)	Suspensie ventrala: cu fata in jos, tinut cu o mana la nivelul abdomenului superior	Stimulati de-a lungul coloanei vertebrale, de la gat pana la sacru. Cand axul coronal al capului e paralel cu suprafata patului = 0° (orizontal)	Extinde capul in plan orizontal sau deasupra	4
    			Extinde capul partial, dar nu in plan orizontal	2
    			Nu face extensia capului	0
    16 Incurbarea spinal (Galant)	Suspensie ventrala: cu fata in jos, tinut cu o mana la nivelul abdomenului superior	Stimulati paravertebralii toracolombari pe dreapta si apoi pe stanga sau gadilati abdomenul sau piciorul sau inclinati copilul cu includerea reflexului Galant. Pentru copii de peste 10 kg genunchii si capul pot fi atinse.	Misca pelvisul catre partea stimulata	4	Stg. Dr
    			Contractii musculare paravertebrale vizibile	2
    			Nici un raspuns	0
    Scor total, cel mai bun scor inregistrat pe fiecare parte pentru fiecare item (maxim 64 de puncte):

    fizice

    persoanelor

    informarii

    *Adaptat dupa Test of Infant Motor Performance, Campbell, SK; et al. 2001.

    Contracturi

    exclusiv

    Stg. o Dr o Flexia genunchiului

    Stg. o Dr. o Flexia plantară a gleznei (Genunchiul se extinde <20 de grade)

    Stg. o Dr. o Miscarea de adductie a soldului Stg. o Dr. o Contractura BIT (Notati daca piciorul nu se poate roti si adduce pentru a atinge suprafata in pozitie de decubit dorsal)

    Destinat

    Stg. o Dr. o Elongarea umarului Stg. o Dr. o Flexia cotului

    Stg. o Dr. o Rotatia gatului

    Stg. o Dr. o Flexia laterala a gatului

    o Plagiocefalie o Curbatura fixa a coloanei vertebrale

    Evaluarea starii comportamentale (Brazelton, TB. Neonatal Behavioral Assessment Scale, 2nd ed.,1984):

    Starea 1 Somn profund Starea 2 Somn usor

    Starea 3 Somnoros sau semi-adormit Starea 4 Alert, cu privirea vie Starea 5 Ochii deschisi, activ

    Starea 6 Plans

    

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    SCALA HAMMERSMITH EXTINSA (HFMSE)

    Nume:

    Data nasterii:

    Data evaluarii:

    Timpul pt completarea testului:

    Data chirurgiei spinale:

    Evaluator:

    

    fizice

    Incercuiti cel mai mare nivel de mobilitate independenta LDC = limitat de contracture

    Nici unul – Se roteste – Se taraste pe fese – Se taraste/Merge in patru labe – Merge cu carje/ cadru/ cadru cu roti – Merge cu OGGP/OGP – Merge independent Comentariu:……………………………..

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    ………………………

    Test	Instructiuni	2	1	0	L D C	S =	Comentarii S= scor
    1. Pozitia sezanda pe suport/ scaun. Poate fi la marginea suportului sau pe suport/podea. Notati cel mai bun rezultat	a. Poţi sta în şezut pe masa de tratament/scaun, fără să te sprijini pe mâini, până număr la 3? (Fără sprijin la spate/labele picioarelor +/- sprijin)	Poate sta în şezut fără a se sprijini pe mâini 3 secunde sau peste	Are nevoie să se sprijine pe o mână pentru a-şi menţine echilibrul timp de 3 secunde	Are nevoie să se sprijine pe ambele mâini pentru a-şi menţine echilibrul Nu poate sta în şezut			d. e. f. g. h. j. k. l. m. n. Încercuiţi postura predominantă a coloanei vertebrale şi cea a picioarelor
    2. Poziţie şezândă cu picioarele întinse Picioarele întinse = genunchii pot fi flexaţi, rotulele îndreptate în sus, gleznele departate la <10 cm între ele	Poţi sta în şezut pe podea/masa de tratament, fără să te sprijini pe mâini, cu picioarele drepte, până număr la 3?	Poate să şadă pe podea/masa de tratament cu picioarele drepte fără a se sprijini pe mâini timp de 3 secunde	Poate să şadă pe podea/masa de tratament cu picioarele drepte sprijinindu-se într-o mână timp de 3 secunde	Poate să şadă cu picioarele întinse sprijinindu-se pe ambele mâini timp de 3 secunde Sau nu poate să şadă cu picioarele intinse
    3. O mână pe cap în poziţie şezândă Mâinile trebuie să atingă capul deasupra nivelului urechilor	Poţi duce o mână pe cap fără să îţi îndoi gâtul ?	Poate să ducă o mână pe cap. Capul şi trunchiul rămân stabile	Poate duce mâna pe cap doar dacă îşi flexează capul	Nu-şi poate duce mâna la cap nici dacă foloseste mişcări ale capul şi trunchiului			Dr / Stg
    4. Două mâini pe cap în poziţie şezândă	Poţi duce ambele mâini pe cap în acelaşi timp fără să-ţi îndoi gâtul ?	Poate pune ambele mâini pe cap, braţele nu ating	Poate pune mâinile pe cap, dar numai prin flexie a	Nu poate pune ambele mâini pe cap

    1. Elementul 1 Postura predominantă a coloanei vertebrale c.

       1. Postura predominantă a picioarelor

    Mâinile trebuie să atingă capul deasupra nivelului urechilor		părţile laterale. Capul şi trunchiul rămân stabile	capului sau prin înclinare laterală sau prin mişcarea de catarare a mâinilor în sus sau prin punerea lor pe rând
    5. Rotire din decubit dorsal în decubit lateral	Te poţi roti pe o parte în ambele direcţii? Încearcă să nu- ţi foloseşti mâinile	Poate să facă o jumătate de rotire din decubit dorsal în ambele părţi	Poate să facă o jumătate de rotire doar în partea dreaptă sau în cea stângă	Nu poate să facă o jumătate de rotire în nicio parte			Umerii perpendiculari pe podea. Trunchiul şi şoldurile aliniate la corp
    Test	Instructiuni	2	1	0	L D C	S =	Comentarii S= scor
    6. Rotire din decubit ventral în decubit dorsal spre dreapta	Te poţi roti de pe burtă pe spate în ambele direcţii?	Se intoarce în poziţie de decubit dorsal cu braţele libere spre dreapta	Se intoarce în poziţie de decubit dorsal folosindu-şi braţele pentru a se împinge/trage	Nu se poate intoarce în decubit dorsal
    7. Rotire din decubit ventral în decubit dorsal spre stânga		Se intoarce în poziţie de decubit dorsal cu braţele libere spre stânga	Se intoarce în decubit dorsal folosindu-şi braţele pentru a se împinge/ trage	Nu se poate intoarce în decubit dorsal
    8. Rotire din decubit dorsal în decubit ventral spre dreapta	Te poţi roti de pe spate pe faţă în ambele direcţii?	Se intoarce în poziţie de decubit ventral cu braţele libere spre dreapta	Se intoarce în poziţie de decubit ventral impingand/ tragandu-se în braţe	Nu se poate intoarce în decubit ventral
    9. Rotire din decubit dorsal în decubit ventral spre stânga		Se intoarce în poziţie de decubit ventral cu braţele libere spre stânga	Se intoarce în poziţie de decubit ventral impingand/ tragandu-se în braţe	Nu se poate intoarce în decubit ventral
    10. Din poziţie şezândă în poziţie întinsă	Te poţi întinde în mod controlat din poziţie şezândă?	Se poate întinde in culcat în mod controlat, prin lateral sau folosindu-se de haine	Se poate întinde prin cădere în faţă şi rotire către lateral	Nu poate sau cade
    11. Sprijinire pe antebraţe	Te poţi sprijini pe antebraţe şi să rămâi aşa până număr la 3?	Poate să se sprijine pe coate, cu capul ridicat, timp	Menţine poziţia când este aşezat, timp de 3 secunde	Nu poate

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    		de 3 secunde
    12. Ridicarea capului din decubit ventral	Îţi poţi ridica capul, ţinând braţele în lateral, până număr la 3?	Poate să-şi ridice capul în decubit ventral, cu braţele jos pe langa corp, timp de 3 secunde	Îşi ridică capul cu braţele poziţionate înainte, timp de 3 secunde	Nu poate
    13. Sprijinire pe braţele întinse	Te poţi sprijini cu braţele întinse până număr la 3?	Poate să sprijine pe braţele întinse, cu capul ridicat, timp de 3 secunde	Poate să sprijine pe braţele întinse, dacă este poziţionat, timp de 3 secunde	Nu poate
    14. De la poziţia întinsă în poziţia şezândă	Poţi trece din poziţia întinsă în poziţia şezândă fără să te răsuceşti pe burtă?	Poate, cu redresare prin lateral	Se întoarce în decubit ventral sau către podea	Nu poate
    15. Statul în patru labe	Te poţi aşeza pe mâini şi genunchi cu capul sus şi să stai aşa până număr la 3?	Poate sta în patru labe – capul sus timp de 3 secunde	Menţine poziţia când este aşezat, timp de 3 secunde	Nu poate
    16. Deplasare în patru labe	Te poţi deplasa în faţă în patru labe?	Poate să se deplaseze în patru labe în faţă – mişcă toate cele patru membre de două sau mai multe ori	Mişcă toate cele patru membre o singură dată	Nu poate
    Test	Instructiuni	2	1	0	L D C	S =	Comentarii S= scor
    17. Ridicarea capului din decubit dorsal	Îţi poţi ridica capul şi să te uiţi la degetele de la picioare cu braţele încrucişate până număr la 3?	În decubit dorsal, capul trebuie să se ridice pe linia mediană. Bărbia se deplasează către piept. Menţine poziţia timp de 3 secunde	Capul este ridicat, dar prin flexie laterală sau fără flexia gâtului. Menţine poziţia timp de 3 secunde	Nu poate

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    18. Poziţia în picioare cu sprijin	Poţi sta în picioare sprijinindu-te cu o mână până număr la 3?	Poate sta în picioare sprijinindu- se cu o mână timp de 3 secunde	Poate sta în picioare cu sprijin minim la nivelul trunchiului (nu al şoldului) timp de 3 secunde	Poate sta sprijinindu-se pe mână, având nevoie şi de sprijin suplimentar la nivel genunchiului/ şoldului, timp de 3 secunde Sau nu poate
    19. Poziţia în picioare fără sprijin	Poţi sta în picioare fără a te sprijini de nimic până număr la 3?	Poate sta în picioare în mod independent peste 3 secunde	Stă în picioare în mod independent timp de 3 secunde	Stă în picioare doar scurt timp (mai puţin de 3 secunde) Sau nu poate
    20. Păşire	Poţi merge fără niciun ajutor sau aparat de susţinere? Arată-mi!	Poate face peste 4 paşi fără ajutor	Poate face 2- 4 paşi fără ajutor	Nu poate
    21. Flexia şoldului drept în decubit dorsal	Îţi poţi aduce genunchiul drept la piept?	Se obţine flexia completă a şoldului	Iniţiază flexia şoldului drept şi a genunchiului (peste 10% din rangul de mişcare disponibil)	Nu poate
    22. Flexia şoldului stâng în decubit dorsal	Îţi poţi aduce genunchiul stâng la piept?	Se obţine flexia completă a şoldului	Iniţiază flexia şoldului stâng şi a genunchiului (peste 10% din rangul de mişcare disponibil)	Nu poate
    23. Din poziţie inalta pe genunchi, în poziţia de stat pe genunchiul drept	Îţi poţi ridica genunchiul stâng astfel încât laba piciorului să stea lipită de sol, fără a-ţi folosi braţele, şi să rămâi aşa până număr la 10?	Utilizează braţele pentru tranziţie, braţele sunt libere cât stă într-un singur genunchi timp de 10 secunde	Mentine standul pe un genunchi, sprijinindu-se pe un braţ timp de 10 secunde	Nu poate
    24. Din poziţie inalta pe genunchi, în poziţia de stat pe genunchiul stâng	Îţi poţi ridica genunchiul drept astfel încât laba piciorului să stea lipită de sol, fără a-ţi folosi braţele, şi să rămâi aşa	Utilizează braţele pentru tranziţie, braţele sunt libere cât stă într-un singur genunchi	Mentine standul pe un genunchi sprijinindu-se pe un braţ timp de 10 secunde	Nu poate

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    	până număr la 10?	timp de 10 secunde
    Test	Instructiuni	2	1	0	L D C	S =	Comentarii S= scor
    25. Din poziţie inalta pe genunchi, în poziţia în picioare, pornind cu piciorul stâng	Te poţi ridica în picioare din această poziţie, pornind cu piciorul stâng, fără a te folosi de mâini? Poate necesita demonstraţie	Poate, fara ajutorul braţelor	Poate transfera greutatea de la nivelul ambilor genunchi (cu sau fără sprijin în braţe)	Nu poate
    26. Din poziţie inalta pe genunchi în poziţia în picioare, pornind cu piciorul drept	Te poţi ridica în picioare din această poziţie, pornind cu piciorul drept, fără a te folosi de mâini? Poate necesita demonstraţie	Poate, fara ajutorul braţelor	Poate îndepărta greutatea de la nivelul ambilor genunchi (cu sau fără sprijin în braţe)	Nu poate
    27. Din poziţia în picioare în poziţia şezândă	Te poţi aşeza pe podea, în mod controlat? Încearcă să nu- ţi foloseşti braţele!	Poate să se aşeze fără a folosi braţele şi fără a se prăbuşi	Se aşază pe podea dar îşi foloseşte braţele sau se prăbuşeşte	Nu poate
    28. Ghemuire	Te poti ghemui? Imaginează-ţi că te aşezi pe un scaun foarte jos	Efectuează ghemuirea fara ajutorul bratelor (flexează şoldurile şi genunchii la cel puţin 90°)	Iniţiază ghemuirea (peste 10%), foloseste sprijinul pe braţe	Nu poate iniţia
    29. Salt în faţă 30 cm	Poţi sări cât mai mult, cu ambele picioare, de la această linie până la cealaltă?	Sare cel puţin 30 cm, cu ambele picioare simultan	Sare între 5 şi 27,5 cm, cu ambele picioare simultan	Nu poate sări cu ambele picioare simultan.
    30. Urcarea treptelor folosind balustrada	Poţi urca pe trepte? Te poţi folosi de o balustrada	Urcă 4 trepte folosind balustrada şi păşind alternativ	Urcă 2-4 trepte, folosind o balustradă, în orice mod de a păşi	Nu poate urca 2 trepte folosind o balustradă
    31. Coborârea treptelor folosind balustrada	Poţi coborî pe trepte? Te poţi folosi de o balustrada	Coboară 4 trepte folosind balustrada şi păşind alternativ	Coboară 2-4 trepte, folosind o balustradă, în orice mod de a păşi	Nu poate coborî 2 trepte folosind o balustradă
    32. Urcarea treptelor	Poţi urca pe trepte? Încearcă	Urcă 4 trepte cu braţele	Urcă 2-4 trepte, cu braţele libere,	Nu poate urca 2 trepte

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    fără a folosi balustrada	să nu te foloseşti de balustrada	libere şi păşind alternativ	în orice mod de a păşi	cu braţele libere
    33. Coborârea treptelor fără a folosi balustrada	Poţi coborî pe trepte? Încearcă să nu te foloseşti de balustrada	Coboară 4 trepte cu braţele libere şi păşind alternativ	Coboară 2-4 trepte, cu braţele libere, în orice mod de a păşi	Nu poate coborî 2 trepte cu braţele libere
    SCOR		Rezultate de 2 =	Rezultate de 1 =	Rezultate de 0 =	TOTA L = /66

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    TESTUL DE MERS 6 MINUTE (6MWT)

    Subiect:	Data testului (zz/ll/aa): _ _ / _ _ / _ _
    Evaluator:

    Lista de verificare pre-test:	Da	Nu	Nu se aplica
    1. Pacientul poarta incaltaminte adecvata?	o	o
    2. Pacientul nu poarta nicio orteza deasupra gleznei?	o	o
    3. Subiectul s-a odihnit timp de10 minute ?	o	o
    4. KT a demonstrat mersul?	o	o
    5. Asistentul ,,urmaritor" este considerat competent de catre KT?	o	o
    6. A fost oferita oportunitatea de a merge la baie?	o	o
    Raspunsurile 1- 6 trebuie sa fie da pentru a continua cu 6MWT	o	o
    Care este locatia testului? Locatie =
    Este aceeasi locatie ca la testele anterioare?	o	o	o
    Care este suprafata podelei? Suprafata podelei =
    Pacientul poarta talonete adaugate in pantofi? Descrieti	o	o
    Tipul insertiei =
    Aceasta este o repetare a testului pentru ca primul test a fost nevalid?	o	o

    Nr	Distanta (M)	Timpul (m:ss)		Nr	Distanta (M)	Timpul (m:ss)	DETALII DESPRE CADERE
    									Timpul caderii (m:ss)	Timpul revenirii (m:ss)
    0	0	0:00		20	500	_ : _ _	Caderea	A	_ : _ _	_ : _ _
    1	25	_ : _ _		21	525	_ : _ _	Caderea	B	_ : _ _	_ : _ _
    2	50	_ : _ _		22	550	_ : _ _	Caderea	C	_ : _ _	_ : _ _
    3	75	_ : _ _		23	575	_ : _ _	Caderea	D	_ : _ _	_ : _ _
    4	100	_ : _ _		24	600	_ : _ _	Pacientul a cazut in timpul		o Da	o Nu
    5	125	_ : _ _		25	625	_ : _ _
    6	150	_ : _ _		26	650	_ : _ _

    7	175	_ : _ _		27	675	_ : _ _	testului? Daca da, va rog sa furnizati detalii in tabelul de mai sus.
    8	200	_ : _ _		28	700	_ : _ _	NOTITE:
    9	225	_ : _ _		29	725	_ : _ _
    10	250	_ : _ _		30	750	_ : _ _
    11	275	_ : _ _		31	775	_ : _ _
    12	300	_ : _ _		32	800	_ : _ _
    13	325	_ : _ _		33	825	_ : _ _
    14	350	_ : _ _		34	850	_ : _ _
    15	375	_ : _ _		35	875	_ : _ _
    16	400	_ : _ _		36	900	_ : _ _
    17	425	_ : _ _		FIN	_ _ _	_ : _ _
    18	450	_ : _ _
    19	475	_ : _ _

    fizice

    persoanelor

    informarii

    MODELUL REVIZUIT DE EVALUARE A MEMBRELOR SUPERIOARE PENTRU AMS

    exclusiv

    Destinat

    (RULM )

    Data evaluarii: oo/oo/oooo Z Z L L A A A A Bratul preferat: o Drept o Stang o Ambidextru Contractura cot drept: o Da o Nu Contractura cot stang: o Da o Nu Salbutamol: o Da o Nu Chirurgie spinala: o Da o Nu Partea testata: o Dreapta o Stanga	Ora inceperii (HH:MM):       : format 24 ore Numele pacientului: Numele evaluatorului: Semnatura evaluatorului:
    Comentarii:

    

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

21. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 259 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 259 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM

    1. Indicaţie:

       fizice

       Dulaglutid este indicată la adulţi cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat.

       persoanelor

    2. Criterii de includere în tratamentul specific:

       1. Dublă terapie:

          Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2, la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară,

       2. Tripla terapie:

          informarii

          1. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi o sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

          2. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi pioglitazona la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

          3. Dulaglutida în asociere cu Metforminum şi ISGLT2 la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

          4. Dulaglutid în asociere cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

             exclusiv

    3. Doze şi mod de administrare

       Terapie combinată – Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână.

       În cazul în care sunt pacienţi vulnerabili, cum sunt pacienţi cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială.

       Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin.

       Destinat

       Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie. Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină.

       Pacienţi vârstnici

       Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Cu toate acestea, experienţa terapeutică provenită de la pacienţi cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceştia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză iniţială.

       Insuficienţă renală

       Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată 15 ml/minut/1,73 m2). Experienţa terapeutică provenită de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (<15 ml minut 1,73 m2) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienţi.

       Insuficienţă hepatică

       Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

    4. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice

       1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

       2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1 c).

          fizice

       3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

    5. Contraindicaţii

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

       persoanelor

    6. Atenţionări şi precauţii speciale

       Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

       Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală deoarece aceste evenimente (greaţă, vărsături, şi/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcţiei renale.

       informarii

       Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienţi cu afecţiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la aceşti pacienţi.

       Pancreatită acută

       exclusiv

       Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne şi simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezenţa acesteia.

       Hipoglicemie

       Destinat

       Este posibil ca pacienţii trataţi cu dulaglutid în combinaţie cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariţie a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.

    7. Întreruperea tratamentului:

       Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

    8. Prescriptori:

    Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

22. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 260 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 260 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM

    1. Indicatie:

       fizice

       Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la regimul alimentar şi exerciţiul fizic în plus faţă de alte medicamente hipoglicemiante: metformin, insulina pentru tratamentul diabetului zaharat.

    2. Criterii de includere în tratamentul specific:

       persoanelor

       1. Dublă terapie:

          Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară. Empagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.

       2. Tripla terapie:

          Empagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

    3. Doze şi mod de administrare

    informarii

    Doza iniţială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în terapie asociată cu metformin. La pacienţii care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG 2: 60 ml/min/1,73 m2 şi care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg.

    IIV. Monitorizarea tratamentului

    exclusiv

    de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.

    clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică

    paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.

    Destinat

    1. Contraindicaţii

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

    2. Precauţii

       Generale

       DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

       Cetoacidoză diabetică. Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri cu risc vital şi cazuri letale la pacienţi trataţi cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin.

       Într-o serie de cazuri, natura afecţiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, mai mici de 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaşte dacă CAD are o probabilitate mai mare de apariţie în cazul utilizării dozelor mai mari de empagliflozin.

       Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul apariţiei unor simptome nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, sete excesivă, dificultăţi de respiraţie, confuzie, fatigabilitate neobişnuită sau somnolenţă. Pacienţii trebuie să fie evaluaţi pentru depistarea cetoacidozei imediat ce apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei.

       La pacienţii unde se suspectează sau este diagnosticată prezenţa CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii care sunt spitalizaţi în vederea efectuării unor intervenţii chirurgicale majore sau care au afecţiuni acute severe. În ambele cazuri, tratamentul cu empagliflozin poate fi reluat după ce starea pacientului se stabilizează. Înainte de a iniţia tratamentul cu empagliflozin, trebuie luaţi în considerare acei factori din antecedentele

       pacientului care ar putea predispune la cetoacidoză. Pacienţii care ar putea prezenta un risc crescut de CAD includ pacienţii cu rezervă funcţională scăzută a celulelor beta (de exemplu pacienţi cu diabet de tip 2 cu nivel scăzut al peptidei C sau diabet autoimun cu evoluţie lentă la adulţi (LADA) sau pacienţi cu antecedente de pancreatită), pacienţii cu afecţiuni care conduc la aport alimentar redus sau deshidratare severă, pacienţii la care se reduc dozele de insulină şi pacienţii cu o creştere a cererii de insulină din cauza afecţiunilor acute, a intervenţiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool etilic. Inhibitorii de SGLT2 trebuie utilizaţi cu precauţie la aceşti pacienţi.

       fizice

       Nu se recomandă reluarea tratamentului cu inhibitor de SGLT2 la pacienţii care au antecedente de CAD dezvoltată în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2 decât dacă a fost identificat şi rezolvat un alt factor precipitant evident.

       persoanelor

       Siguranţa şi eficacitatea empagliflozin la pacienţii cu diabet de tip 1 nu a fost stabilită şi empagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratarea pacienţilor cu diabet de tip 1. Date limitate provenite din studiile clinice sugerează faptul că CAD apare în mod frecvent atunci când pacienţii cu diabet tip 1 sunt trataţi cu inhibitori de SGLT2.

       Atenţionări speciale la grupe speciale de pacienţi

       1. Insuficienţă renală*)

          informarii

          Din cauza mecanismului de acţiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcţia renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu eRFG 2: 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr 2: 60 ml/min. Administrarea empagliflozinului nu trebuie iniţiată la pacienţi cu RFGe <60 ml min 1,73 m2 sau ClCr <60 ml min. la pacienţii care tolerează empagliflozin, valorile erfg scad în mod persistent sub 60 min 1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min, doza de empagliflozin trebuie ajustată sau menţinută la 10 mg o dată pe zi. Administrarea empagliflozinului trebuie întreruptă la pacienţii cu valori ale eRFG aflate persistent sub 45 ml/min/1,73 m2 sau cu valori ale ClCr aflate persistent sub 45 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienţii cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceştia.

          exclusiv

          *) Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, reacţiiadverse, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului(RCP) produsului EMPAGLIFLOZINUM extins."

       2. Insuficienţă hepatică

          Destinat

          Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este limitată şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienţi.

       3. Vârstnici

          Nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă. La pacienţii cu vârsta de 75 ani şi peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleţie volemică. Din cauza experienţei terapeutice limitate la pacienţii cu vârsta de 85 ani şi peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin.

       4. Copii şi adolescenţi

          Siguranţa şi eficacitatea administrării empagliflozin la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

    3. Întreruperea tratamentului:

       Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte.

    4. Prescriptori:

    Iniţierea, monitorizarea şi continuarea tratamentului se va face de către medicii diabetologi, precum şi alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, conform prevederilor legale în vigoare şi în baza protocolului terapeutic şi a ghidurilor de specialitate aprobate. Continuarea tratamentului se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."

23. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263 cod (L04AA26): DCI BELIMUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263 cod (L04AA26): DCI LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC – AGENŢI BIOLOGICI: DCI BELIMUMABUM**1

    fizice

    1. INTRODUCERE

       persoanelor

       informarii

       1. Definiţia afecţiunii. Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele şi ţesuturile, secundar pierderii pasagere a toleranţei la „self ” şi producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor autoimune. Dintre autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari şi anticorpii anti-fosfolipidici sunt cei mai reprezentativi, leziunile celulare şi tisulare fiind produse prin variate mecanisme mediate imunologic. Etiologia bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacţiunea dintre factorii de mediu (radiaţiile ultraviolete, virusurile, superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali (nivele crescute ale estrogenilor, nivele scăzute ale testosteronului şi metaboliţilor intermediari) şi factorii imunologici (creşterea apoptozei ca sursă de antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor apoptotice, deficienţa înnăscută sau dobândită a unor fracţiuni de complement cum este C1 ), pe un teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului major de histocompatibilitate (CMH) de clasa a II-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) şi clasa a III-a (C2, C4), induce prin activarea şi supravieţuirea limfocitelor B autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare şi tisulare caracteristice bolii.

          exclusiv

          Destinat

       2. Prognostic terapeutic. Tratamentul în LES a contribuit la o creştere importantă a ratei de supravieţuire a pacienţilor cu această suferinţă şi, în plus, cauzele de deces s-au modificat major. Astfel, dacă în absenţa tratamentului, majoritatea pacienţilor decedau din cauza activităţii bolii, actualmente, sub tratament, decesele sunt cauzate de evenimente cardiovasculare, infecţii sau neoplazii. Totuşi, în ciuda tratamentului standard, rata de mortalitate a pacienţilor cu LES rămâne crescută, fiind de aproximativ 4,6 ori mai mare faţă de populaţia generală. În plus, remisiunea durabilă în LES este atinsă la un număr limitat de pacienţi, pe când o proporţie crescută de pacienţi (55-70%) continuă să prezinte o activitate a bolii cu o rată anuală a puseelor de activitate de aproximativ 1,2/pacient/an. Persistenţa activităţii bolii, prezentarea ca boală cronică cu pusee de activitate sau boală recurentă şi corticoterapia prelungită sunt factori predictivi majori ai leziunilor tisulare sau de organ care ulterior determină acumulare suplimentară a altor leziuni tisulare, implicate nu numai în creşterea morbidităţii şi mortalităţii, dar şi în productivitate scăzută, alterarea calităţii vieţii şi costuri medicale directe crescute. Astfel, noi tratamente sunt necesare pentru pacienţii cu LES pentru a induce o remisiune prelungită, scăderea dozelor necesare de glucocorticoizi, reducerea frecvenţei puseelor de activitate a bolii şi pentru a reduce acumularea leziunilor structurale care determină leziuni definitive de organ şi insuficienţe pluri-viscerale.

       3. Diagnosticul LES. Medicul de specialitate stabileşte diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească şi criteriile de clasificare SLICC („Systemic Lupus International Collaborating Clinics") din 2012, prezentate în Tabelul 1. De menţionat faptul că aceste criterii sunt cumulative şi nu necesită să fie prezente simultan. Îndeplinirea criteriilor de clasificare SLICC necesită:

          1. fie îndeplinirea a cel puţin 4 criterii SLICC (cu cel puţin 1 criteriu clinic şi cel puţin 1 criteriu imunologic),

          2. fie documentarea nefritei lupice prin biopsie renală la un pacient cu anticorpi antinucleari (ANA) sau anticorpi anti-ANDdc pozitivi.

                     Tabel      1.      Criteriile      de      clasificare      SLICC      pentru      LES                                                

          criterii clinice criterii imunologice

          

          1. lupus cutanat acut, incluzând rash malar (nu luaţi în considerare dacă este malar discoid), lupus bulos, varianta de necroliză epidermică toxică, rash maculo-papular, rash de fotosensibilitate (în absenţa dermatomiozitei) SAU lupus  cutanat  subacut (leziuni psoriaziforme ne-indurate şi/sau leziuni policiclice anulare care se vindecă fără cicatrice, deşi ocazional cu depigmentare sau teleangiectazii post-inflamatoare).

          2. lupus cutanat cronic, incluzând: rash discoid clasic (fie localizat – deasupra gâtului sau generalizat – deasupra şi dedesubtul gâtului), lupus hipertrofic (verucos), paniculita lupică (profundus), lupus mucosal, lupus eritematos tumidus, lupus chillblains, overlap lupus discoid cu lichen plan.

          3. ulcere orale (palat bucal, limbă) SAU ulcere nazale (în absenţa altor cauze cum sunt vasculita, boala Behcet, boală intestinală inflamatoare, artrita reactivă, alimente acide şi infecţii – de exemplu cu herpesvirusuri).

          4. alopecia necicatrizantă: subţierea difuză sau fragilitatea părului cu fire de păr vizibil rupte, (în absenţa altor cauze cum sunt alopecia areata, medicamentele, deficienţa de fier şi alopecia androgenică).

          5. sinovita a cel puţin 2 articulaţii (caracterizată clinic prin tumefacţie sau lichid intra-articular) SAU artralgii în cel puţin 2 articulaţii cu redoare matinală de cel puţin 30 minute.

             informarii

          6. serozita: pleurezie tipică pentru mai mult de o zi SAU lichid pleural SAU frecătură pleurală SAU durere pericardică tipică (durere la clinostatism ameliorată în ortostatism) pentru mai mult de o zi SAU lichid pericardic SAU frecătură pericardică SAU pericardită pe electrocardiogramă (în absenţa altor cauze cum sunt infecţiile, uremia, sindromul Dressler).

          7. afectare renală: raport proteine-creatinină în urină (SAU proteinurie pe 24 de ore) reprezentând 500 mg/24 ore SAU cilindri hematici.

             exclusiv

          8. afectare neurologică: crize epileptice, psihoză, mononevrita multiplex (în absenţa altor cauze cum sunt vasculita primară), mielita, neuropatii periferice sau craniene (în absenţa altor cauze cunoscute cum sunt vasculitele primare, infecţiile, diabetul zaharat), stări confuzionale acute (în absenţa altor cauze cunoscute incluzând toxice/metabolice, uremia, medicamentele).

          9. anemia hemolitică

          10. leucopenia (3

          cel puţin o dată, în absenţa altor cauze cum sunt sindromul Felty, medicamente, hipertensiunea portală) SAU limfopenia (3 cel puţin o dată, în absenţa altor cauze cum sunt glucocorticoizii, medicamentele, infecţiile).

          Destinat

          11. trombocitopenia (3

              cel puţin o dată, în absenţa altor cauze cum sunt medicamentele, hipertensiunea portală, purpura trombotică

          1. ANA pozitivi peste valoarea de referinţă a laboratorului

          2. ac. anti-ADNdc pozitivi peste valoarea de referinţă a laboratorului sau dublul intervalului de referinţă dacă sunt testaţi prin ELISA.

          3. ac. anti-Sm pozitivi.

             fizice

          4. ac. anti-fosfolipidici pozitivi – oricare dintre următorii: anticoagulant lupic pozitiv; test „rapid plasma reagin” (RPR) fals pozitiv; titru mediu sau crescut de ac. anti-cardiolipină (IgA, IgG, IgM); ac. anti-

             persoanelor

             �2 glicoproteină I pozitivi (IgA, IgG, IgM).

          5. complement scăzut: C3 scăzut sau C4 scăzut sau CH50 scăzut.

          6. test Coombs direct pozitiv, în absenţa anemiei hemolitice.

                                                                               trombocitopenică).                                                                        

          ANA – anticorpi antinucleari; ADNdc – acid dezoxiribonucleic dublu catenar; ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay: LES – lupus eritematos sistemic; SLICC – Systemic Lupus International Collaborating Clinics.

    2. MANAGEMENTUL LES

       Tratamentul LES, evaluarea activităţii bolii, criterii de includere/excludere şi schema terapeutică pentru tratamentul cu belimumab.

       1. Tratamentul LES. Tratamentul pacienţilor cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii şi astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus, reducerea toxicităţii medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul LES este individualizat în funcţie de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinţei, de prezenţa leziunilor de organ, de asocierea comorbidităţilor şi complicaţiilor legate de boală şi de tratament. Tratamentul LES implică măsuri generale şi terapii medicamentoase. Pentru pacientii pediatrici cu LES diagnosticul si evaluarea bolii, recomandarile de tratament, dozele si schemele terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienti; interpretarea testelor de laborator va tine cont de valorile normale ajustate functie de varsta.

          1. Măsuri generale:

             • evitarea expunerii la radiaţii ultraviolete, folosirea cremelor cu factor de protecţie solară de peste 30;

             • evitarea creşterii fotosensibilităţii prin alimente sau medicamente (sulfamide, tetracicline, chinolone);

             • dietă echilibrată cu restricţii adaptate terapiei sau perturbărilor metabolice (hiposodată, hipolipemiantă, hipoglucidică etc.);

             • prevenirea aterosclerozei precoce: controlul tensiunii arteriale (ţinta

               fizice

             • prevenirea osteoporozei: supliment calciu 1 g/zi oral, vitamina D 1000 UI/zi oral, utilizarea dozei minime eficiente de glucocorticoizi (de preferat :S 5 mg echivalent prednison/zi) sau renunţarea la corticoterapie oricând este posibil, administrarea de bifosfonaţi când doza de glucocorticoizi depăşeşte 20 mg/zi echivalent prednison pentru mai mult de 3 luni;

               persoanelor

             • prevenirea infecţiilor: profilaxia endocarditei bacteriene la pacienţii cu vegetaţii, profilaxia infecţiei cu Pneumocystis jirovecii la pacienţii in tratament cu ciclofosfamidă sau glucocorticoizi > 20 mg/zi echivalent prednison;

               informarii

             • imunizarea: se indica vaccinarea anti-HPV (paciente <26 ani), vaccinare antigripală şi anti-hepatită b (mai ales dacă se află în grupa de risc) antipneumococică (pacienţii cu les sunt risc din cauza hiposplenismului funcţional deficitului complement); este contraindicată la aceşti pacienţi imunizarea vaccinuri vii;

             • sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii, recomandându-se un minim de 6 luni de remisiune sau boală minim reziduală până la concepţie;

             • prevenirea progresiei către insuficienţă renală a pacienţilor cu sindrom nefritic prin controlul tensiunii arteriale, prin utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a blocanţilor de angiotensină;

             • screening pentru neoplazii: col uterin, pulmonar, hematologic, sân, colon etc.

             exclusiv

          2. Terapie farmacologică

             1. Terapii medicamentoase standard utilizate în tratamentul LES:

                Destinat

                • glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în controlul simptomelor, dar şi în reducerea inflamaţiei. Se administrează de obicei oral în doze mici (0,25 mg/kg corp echivalent prednison), medii (0,5 mg/kg corp echivalent prednison) sau mari (1-2 mg/kg corp echivalent prednison, maxim 60 mg/zi la pacientii pediatrici) în funcţie de afectarea de organ. În formele severe se poate utiliza şi pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După controlul activităţii bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel dozele medii-mari se recomandă să fie scăzute după cel puţin 4-6 săptămâni. Deşi dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunţarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil, pacienţii rămânând pe doze de 5-10 mg/zi prednison sau echivalent, cu riscul de a asocia noi comorbidităţi: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă, glaucom. O atentie particulara trebuie acordata riscului de reactii adverse dupa corticoterapie la pacientii cu LES pediatric, inclusiv in perspectiva afectarii ireversibile a procesului de crestere, astfel incat vor fi in mod sistematic recomandate dozele si duratele de tratament cele mai mici posibil.

                • imunomodulatoarele:

                  • antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru afectarea de tip cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilităţii şi al manifestărilor constituţionale, iar în momentul de faţă reprezintă terapia standard utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, antimalaricele de sinteză reduc riscul de apariţie a diabetului zaharat, au efecte antiagregante plachetare, hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile şi cresc supravieţuirea. Cel mai utilizat preparat este hidroxiclorochina în doză de 200-400 mg/zi (5-7 mg/kg

                    corp) oral. Pentru pacientii pediatrici cu LES doza nu va depasi 5mg/kg corp/zi, de obicei pana la maximum 200 mg/zi. Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse sunt reprezentate de: pigmentări cutanate, neuropatii periferice, intoleranţa digestivă ş.a. (conform rezumatului caracteristicilor produsului).

                  • dapsona (utilizata doar la adulti) în doză de 100-200 mg/zi oral este utilă în afectarea cutanată, mai ales de tip lupus bulos.

                    fizice

                • imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al afectării de organ, permiţând reducerea activităţii puseului de boală cu reducerea indexului de leziuni tisulare şi scăderea dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau cortico-rezistente.

                  persoanelor

                  informarii

                  • ciclofosfamida, agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând standardul de tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi administrată intravenos (puls-terapie cu 500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi, la copil nu se vor depasi dozele recomandate la adulti). Primul protocol cu ciclofosfamidă intravenos, aşa numitul protocol NIH („National Institute of Health”), cuprinde 6 pulsuri lunare de ciclofosfamidă (750 mg/m2 suprafaţă corporală, in cazurile de LES pediatric se incepe cu 500 mg/m2 suprafaţă corporală, cu posibila crestere functie de toleranta), urmate de pulsuri la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol, dezvoltat pentru tratamentul anumitor forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de organ cu severitate crescută (vasculită, miocardită, nefrită etc.). Incidenţa crescută de efecte adverse produse de ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană şi riscul de neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului

                    exclusiv

                    Destinat

                    „Euro-Lupus Nephritis Trial" cu ciclofosfamidă pe termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500 mg), urmate de menţinerea remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea pe termen scurt a ciclofosfamidei este dominată de riscul de infecţii, greaţă şi vărsături, cistită hemoragică, leucopenie şi toxicitate hepatică. Administrarea de medicamente antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greaţa şi voma. Administrarea de MESNA (2- mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea reduce incidenţa cistitei hemoragice. Pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie sfătuiţi să se hidrateze corespunzător (1500-2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de infecţii asociat ciclofosfamidei nu este influenţat de calea de administrare. Pacienţii trebuie testaţi de tuberculoză, hepatite virale B şi C, citomegalovirus. Toxicitatea pe termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală şi riscul de cancer. Sunt disponibile puţine date referitor la păstrarea funcţiei ovariene, dar administrarea unei doze cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip agonişti de GnRH („gonadotropin-releasing hormone"). O relaţie pozitivă între doza cumulativă de ciclofosfamidă şi neoplazia de col uterin intra-epitelială a fost raportată la pacienţii cu LES. Alte efectele secundare de care trebuie să se ţină seama sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): constituţionale (slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie, anemie aplastică); genito-urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficienţă gonadală); neoplazii (carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardio-pulmonare (fibroză pulmonară, necroză miocardică); metabolice (secreţie inadecvată de hormon antidiurectic).

                  • azatioprina este folosită ca primă intenţie sau după puls-terapia cu ciclofosfamidă. Dozele uzuale sunt de 1-2,5 mg/kg corp/zi.. Se începe cu doze de 50 mg/zi care se vor creşte progresiv (cu 25-50 mg/săptămână), doza maximă nedepăşind 200 mg/zi. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni. Efectele secundare de luat în considerare sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): intoleranţa digestivă; toxicitate hepatică (creşteri de transaminaze hepatice, uneori sindrom

                    colestatic sever); reacţii pancreatice; supresie medulară cu creşterea riscului de infecţii; creşterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame; în funcţie de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficienţă renală acută, pancreatită, hepatită şi anemie severă.

                    fizice

                  • micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenţie sau după terapie cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază între 1-3 g/zi oral iar la copii, 10mg/kg sau 600 mg/m2 de două ori pe zi oral (maxim 1.5g/zi). Dintre efectele secundare sunt de menţionat (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree, greaţă, vărsături, stomatite); leucopenie cu creşterea riscului de infecţii.

                    persoanelor

                  • ciclosporina A acţionează prin inhibarea activităţii limfocitelor T, fiind folosită de elecţie pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variază între 2,5-5 mg/kg corp/zi, la copil fara a se depasi dozele recomandate la adulti. Efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni de tratament. Efectele secundare uzuale sunt (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea renală; hipertensiune arterială; toxicitatea hepatică; manifestări cutaneo-mucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie); manifestări neurologice (crize epileptiforme, tremor).

                    informarii

                  • metotrexatul poate fi folosit în cazul formelor uşoare de boală, mai ales cu afectare articulară, doza fiind de 10-20 mg/săptămână sau in cazurile de LES pediatric 10- 15mg/m2/săptămână, (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse).

                  • leflunomida (utilizata doar la adulti) în doza uzuală de 10-20 mg/zi are aceleaşi indicaţii cu metotrexatul, deşi există foarte puţine studii efectuate (a se vedea şi rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse).

                • tratamentul simptomatic:

                  exclusiv

                  Destinat

                  • antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele uşoare, ce nu pun în pericol viaţa pacientului, aşa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a sindromului febril sau a formelor uşoare de serozită. Din punct de vedere al riscului cardiovascular, naproxenul pare cel mai indicat. În ceea ce priveşte alte clase de AINS, merită menţionat faptul ca ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul creşte fotosensibilitatea, iar preparatele AINS de tip COX2-selective sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic. De asemenea, AINS pot determina efecte adverse hepatice (hepatocitoliză) sau renale (nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, necroză tubulară acută) ce fac dificilă diferenţierea de patologia legată de activitatea bolii (a se vedea rezumatul caracteristicilor fiecărui produs).

                  • în funcţie de manifestările bolii (de exemplu tratament topic).

             2. Terapii medicamentoase biologice în LES

             Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgG1 direcţionat împotriva formei solubile a sBLyS („soluble B lymphocyte stimulator"), inhibând legarea acestuia de receptorii de pe suprafaţa limfocitului B, cu alterarea funcţiei şi supravieţuirii limfocitului B, cu rol major în patogeneza LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru pacienţii adulţi sau copii in varsta de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard a bolii.

       2. Evaluarea activităţii bolii

          Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab şi se face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA- SLEDAI („Safety of Estrogens in Lupus National Assessement – Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index" – Tabel 2). Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în cele 30 zile anterioare acesteia. Scorul SELENA-SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu şi variază între 0-105, cu următoarea semnificaţie:

          • 0: remisiune completă;

          • 1-5: activitate uşoară;

          • 6-10: activitate moderată;

          • 11-19: activitate intensă;

          • > 20: activitate foarte intensă.

          fizice

          persoanelor

          Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES („flare"), medicul de specialitate utilizează indicele SELENA-SLEDAI FI („Safety of Estrogens in Lupus National Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Flare Index") prezentat în Tabelul 3. Acest indice necesită şi evaluarea subiectivă a medicului. În acest sens, pentru evaluarea activităţii bolii, medicul de specialitate utilizează PGA („Physician Global Assessement"), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă absenţa bolii; 1 reprezintă boală cu activitate medie; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3 reprezintă boală cu activitate severă.

          0	1	2	3
          absentă	uşoară	moderată	severă

          

          Figura 1. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA)

          La această evaluare, activitatea LES este:

          Instrucţiuni: în funcţie de opinia dumneavoastră, bifaţi nivelul activităţii bolii prin marcarea unui semn pe linia de deasupra care are 12 cm; pentru a afla valoarea PGA, măsuraţi de la 0 până la marcajul dumneavoastră şi împărţiţi această valoare la 4.

          informarii

          Tabel 2. Indexul de activitate SELENA-SLEDAI pentru LES

          

          definiţie scor

          

          crize epileptice debut recent (în ultimele 10 zile). Se exclud boli metabolice, infecţii, medicamente, 8

          

          exclusiv

          crize epileptice cauzate de leziuni nervoase ireversibile anterioare.

          psihoză afectarea capacităţii de a funcţiona în activitatea normală din cauza tulburării severe în 8

          

          percepţia realităţii. Include: halucinaţii, incoerenţă, asociaţii marcat imprecise, conţinut sărăcit al gândirii, gândire marcat ilogică, comportament bizar, catatonic sau dezorganizat. Se exclud uremia şi medicamentele.

          sindrom organic cerebral

          funcţie mentală alterată cu afectarea orientării, memoriei şi a altor funcţii intelectuale, 8

          

          Destinat

          cu debut rapid şi caracteristici clinice fluctuante. Include: tulburarea stării de conştienţă cu reducerea capacităţii de concentrare şi incapacitatea de susţinere a atenţiei la mediu, plus cel puţin 2 din următoarele: tulburare a percepţiei, vorbire incoerentă, insomnia sau somnolenţă diurnă, creşterea sau descreşterea activităţii psihomotorii. Se exclud boli metabolice, infecţii şi medicamentele.

          afectare vizuală modificări oculare şi retiniene de lupus. Include: corpi citoizi, hemoragii retiniene, 8

          exudat seros sau hemoragii în coroidă, nevrită optică. Se exclud hipertensiunea arterială, medicamentele şi infecţiile.

          

          afectarea nervilor cranieni

          neuropatie senzitivă sau motorie a unui nerv cranian, cu debut recent. Include vertijul 8 din cadrul bolii.

          

          cefalee lupică cefalee severă persistentă: poate fi migrenoasă, dar trebuie să fie neresponsivă la 8

          

          analgezice opiacee.

          cerebrovascular accident cerebrovascular cu debut recent. Se exclude arterioscleroza şi hipertensiunea 8

          

          arterială.

          vasculită ulceraţie, gangrenă, noduli dureroşi ai degetelor, infarct periunghial, hemoragie 8

          subunghială „în aşchie" SAU vasculită confirmată prin biopsie sau prin angiogramă.

          

          artrită cel puţin 2 articulaţii cu durere şi semne de inflamaţie (durere la examinare, tumefacţie 4

          

          sau lichid articular).

          miozită durere sau slăbiciune a musculaturii proximale asociate cu nivele crescute de 4

          

          CK/aldolaza SAU modificări electromiografice de afectare musculară SAU miozită confirmată prin biopsie musculară.

          

          cilindri urinari cilindri hematici, granulari sau eritrocitari. 4

          

          hematurie > 5 eritrocite/câmp microscopic. Se exclud litiază, infecţiile, alte cauze. 4

          

          proteinurie > 0,5 g/24 de ore, debut nou sau creştere recentă cu 0,5/24 de ore. 4

          

          piurie > 5 leucocite/câmp microscopic. Se exclude infecţia. 4

          rash rash lupic inflamator, nou apărut sau recurent. 2

          

          

          

          alopecie cădere curentă a părului, anormală, localizată sau difuză. 2

          ulcere mucoase ulcere nazale sau orale, nou apărute sau recurente 2

          

          

          pleurezie durere toracică pleuritică clasică şi severă SAU frecătură pleurală SAU pleurezie SAU 2 pahipleurită recentă cauzată de boală.

          pericardită durere pericardică clasică şi severă SAU frecătură pericardică SAU lichid pericardic 2

          SAU confirmare electrocardiografică.

          

          complement scăzut

          scăderea nivelului de CH50, C3 sau C4 sub nivelul de referinţă al laboratorului 2

          

          creşterea legării ADN

          >25% legare a ADN-ului la testul Farr SAU peste nivelul de referinţă al laboratorului 2

          prin ELISA

          

          fizice

          febră > 38° C în absenţa infecţiei. 1

          

          trombocitopenie 3

          1

          

          leucopenie 3

          în absenţa unor cauze medicamentoase. 1

          

          

          persoanelor

          Tabel 3. Indexul de puseu de boală SELENA-SLEDAI FI pentru LES

          Puseu de boală uşor sau moderat Puseu de boală sever

          = creşterea SLEDAI cu > 3 puncte creşterea SLEDAI cu > 12 puncte

          apariţie nouă sau agravare:

          lupus cutanat (discoid, rash, profundus, vasculită cutanată, bulos);

          ulcere nazo-faringiene; pleurită;

          pericardită; artrită;

          febră în cadrul bolii.

          creşterea dozei dar nu peste > 0,5 mg/kg corp/zi echivalent prednison

          exclusiv

          adăugarea antiinflamatoarelor nesteroidiene sau a antimalaricelor de sinteză

          apariţie nouă sau agravare:

          neuro-lupus; vasculită; nefrită; miozită;

          trombocite 3

          ;

          informarii

          anemia (hemoglobină 3 g/dL;

          manifestări care necesită dublarea dozelor de glucocorticoizi sau doze de > 0,5 mg/kg corp/zi de spitalizare echivalent prednison.

          tratament cu glucocorticoizi în doză de > 0,5 mg/kg corp/zi echivalent prednison

          adăugarea imunosupresoarelor (ciclofosfamidă, azatioprină, metotrexat) sau spitalizare pentru LES

          

          creşterea PGA cu 2: 1, dar nu cu > 2,5 creşterea PGA cu > 2,5

       3. Tratamentul cu belimumab

          1. Criterii de includere a pacienţilor cu LES în tratamentul cu belimumab

             Destinat

             Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:

             1. vârsta peste 18 ani pentru pacienti adulti; vârsta intre 5 si 18 ani pentru pacienţi pediatrici

             2. diagnostic cert de LES care îndeplineşte criteriile de clasificare SLICC;

             3. LES cu activitate intensă (SELENA-SLEDAI 2: 10, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicaţia de belimumab, cu cel puţin unul dintre următoarele medicamente (cu excepţia cazurilor de intoleranţă sau reacţii adverse majore), în monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferenţiat, în funcţie de forma de manifestare şi de severitatea bolii (pentru cazurile de LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajusteaza corespunzator):

                • hidroxiclorochină 200-400 mg/zi (nu este acceptată utilizarea doar a hidroxiclorochinei înainte de indicaţia de belimumab);

                • azatioprină 1-2,5 mg/kg corp/zi;

                • micofenolat mofetil 1-3 g/zi;

                • ciclosporina A 2,5-5 mg/kg corp/zi;

                • metotrexat 15-20 mg/săptămână;

                • leflunomida 10-20 mg/ zi;

                • ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi).

             4. LES în tratament cortizonic (cel puţin 10 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric doar in cazurile indicate, la care dozele se ajusteaza corespunzator).

             5. Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab):

                • anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului);

                • anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA);

                • anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referinţă a laboratorului);

                  fizice

             6. Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referinţă a laboratorului (evaluări efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab).

             7. Evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA) de cel puţin 2 (evaluare efectuata cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab).

             –

             persoanelor

          2. Contraindicaţii şi criterii de excludere din tratamentul cu belimumab

             1. LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 1,5 g/24 de ore şi/sau clearance al creatininei

                :S 30 mL/minut (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente).

             2. LES cu afectare neurologică severă curentă.

             3. LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out.

             4. LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out.

                informarii

             5. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste, hepatite virale B sau C, infecţia cu HIV sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant.

             6. pacienţi cu hipogammaglobulinemie (IgG seric <400 mg dl) sau deficienţă de iga (iga seric < 10 dl).

             7. pacienţi cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.

             8. hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat.

                exclusiv

             9. sarcina şi alăptarea.

             10. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă.

             11. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile.

             12. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.

             13. orice contraindicaţii menţionate de rezumatul caracteristicilor produsului;

                 Destinat

             14. atenţionări: pacienţii care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor şi simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluaţi pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauţie dacă belimumab se administrează concomitent cu ciclofosfamidă.

             15. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament.

             16. pierderea calităţii de asigurat.

             17. pentru cazurile de LES pediatric se utilizeaza doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienti.

          3. Criterii de continuare a terapiei cu belimumab

             Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic obţinut la prima evaluare şi nu există reacţii adverse care să impună oprirea acestuia.

             Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab este necesară îndeplinirea simultană la fiecare 24 săptămâni a următoarelor criterii:

             1. scăderea SELENA-SLEDAI cu cel puţin 4 puncte faţă de iniţiere.

             2. reducerea necesarului de glucocorticoizi cu cel puţin 50% faţă de doza iniţială dinaintea începerii tratamentului cu belimumab.

             3. reducerea evaluării activităţii bolii de către medic (PGA) cu cel puţin o unitate faţă de iniţiere.

             4. absenţa puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă.

             Tratamentul cu belimumab se întrerupe daca nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacţii adverse severe la belimumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicaţiile faţă de tratamentul cu belimumab.

             Pentru cazurile de LES pediatric se utilizeaza doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienti.

          4. Screeningul anterior iniţierii terapiei cu belimumab

             Deşi nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B şi C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HBs) şi C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab.

          5. Administrarea tratamentului cu belimumab

             fizice

             persoanelor

             • Tratamentul cu belimumab trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES, care lucrează într-o secţie/compartiment de reumatologie, medicină internă sau reumatologie pediatrică/pediatrie, ce posedă dotările şi personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab.

             • Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră şi trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicaţia, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab.

               informarii

               exclusiv

             • Administrarea belimumab poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe care pot pune viaţa în pericol şi la reacţii cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacţiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în consideraţie la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii sau reacţii de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacţii de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Pacienţii trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei.

          6. Prescrierea tratamentului cu belimumab

             Destinat

             Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecţioase, pediatrie sau medicină internă) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, republicată, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie clinică generală/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).

             Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:

             • informaţii demografice şi generale despre pacient;

             • diagnosticul cert de LES, care îndeplineşte criteriile SLICC (2012);

             • istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament);

             • antecedente semnificative şi comorbidităţi;

             • evaluarea activităţii bolii conform cu SELENA-SLEDAI;

             • evaluarea activităţii bolii de către medic (PGA);

             • evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI;

             • rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;

             • alte teste de laborator relevante;

             • justificarea recomandării tratamentului cu belimumab (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);

             • preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;

             • apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi.

    fizice

    Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către medic (PGA) este completată direct pe fişă, acesta semnând şi datând personal.

    persoanelor

    Pentru iniţierea terapiei biologice cu belimumab se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic cu belimumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleaşi reguli ca pentru medicul care iniţiază şi supraveghează tratamentul cu belimumab (vezi cap. II.3.5).

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu parintele sau reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric parintele sau reprezentantul legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric parintelui sau reprezentantului legal) să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient (pentru cazurile de LES pediatric de catre parinte sau reprezentantul legal). Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic precum şi pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat."

24. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (A10AE54): DCI COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se modifică şi se

    înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 265 cod (A10AE54): DCI COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)

    fizice

    1. Indicaţie:

       persoanelor

       COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulţi pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, ca adjuvant dietei şi exerciţiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză ( SGLT-2).

    2. Criterii de includere în tratamentul specific:

       informarii

       COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.

       Doze şi mod de administrare

       • COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opţiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul)

       • COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 – 40), respectiv stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30 – 60).

         exclusiv

         Diferenţierea între concentraţiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului)

       • COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 50

         micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 şi 40 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 5 – 20 µg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 – 40)

         Destinat

       • COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unităţi/ml + 33

         micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 şi 60 unităţi insulină glargin, în combinaţie cu 10 – 20 µg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 – 60).

         Pentru a evita erorile de medicaţie, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menţionate în prescripţie concentraţia corectă şi numărul corect de trepte de dozare.

         Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin şi depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează.

         Doza iniţială

         Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1) ) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina şi inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).

         Doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi, pentru a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru lixisenatidă de 10 µg:

         		Tratament anterior
         		Tratament antidiabetic oral (pacienţi netrataţi cu insulină) sau cu un agonist al receptorului GLP-1)	Insulină glargin (100 unităţi/ml)**) > 20 şi < 30 unităţi	Insulină glargin (100 unităţi/ml)**) > 30 şi < 60 unităţi
         Doza iniţială şi stiloul injector (pen-ul)	Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10-40)	10 trepte de dozare (10 unităţi/5 µg)*)	20 trepte de dozare (20 unităţi/10 µg)*)
         	Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30-60)			30 trepte de dozare (30 unităţi/10 µg)*)

         fizice

         *) unităţi insulină glargin (100 unităţi/ml)/µg lixisenatidă

         **) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită:

         persoanelor

         • Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unităţi/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza iniţială de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).

         • Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeaşi regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unităţi/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unităţi de insulină glargin şi 20 µg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecţia să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeaşi masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă.

           Ajustarea dozei

           informarii

           Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabileşte în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiţii de repaus.

           exclusiv

           Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei şi în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 – 40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).

           • Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen- ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 – 60).

           • Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 – 60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).

             Destinat

           • Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).

         Ajustarea dozei şi a orei de administrare a COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienţi numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei.

         Atenţionări speciale:

         1. Vârstnici (cu vârsta > 65 ani)

            COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienţii cu vârsta > 75 ani este limitată.

         2. Insuficienţă renală

            COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul

            de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, care utilizează COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei.

         3. Insuficienţă hepatică

            fizice

            Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).

            persoanelor

         4. Copii şi adolescenţi COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

    3. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice

       informarii

       1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

       2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

          exclusiv

       3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

    4. Contraindicaţii

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

       Destinat

    5. Precauţii

    COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

    1. Hipoglicemie

       Hipoglicemia a fost reacţia adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).

       Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: – schimbare a zonei de injectare – îmbunătăţire a sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) – activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită – afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) – consum neadecvat de alimente – omitere a unor mese – consum de alcool etilic – anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) – tratament concomitent cu anumite alte medicamente – lixisenatida şi/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creşterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului.

    2. Pancreatită acută

       fizice

       Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.

    3. Afecţiuni gastro-intestinale severe

       persoanelor

       Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienţi.

    4. Insuficienţă renală severă

       informarii

       La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experienţă terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal

    5. Medicamente administrate concomitent~.

       exclusiv

       Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)

    6. Deshidratare:

       Destinat

       Pacienţii trataţi cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.

    7. Formare de anticorpi

       Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin şi/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.

       Evitarea erorilor de medicaţie

       Pacienţii trebuie instruiţi să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecţie, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentraţii de COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă şi înlocuirea din greşeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare şi un potenţial supradozaj, nici pacienţii şi nici profesioniştii din domeniul sănătăţii nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartuşul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut.

       Grupe de pacienţi neinvestigate

       Nu a fost studiată schimbarea tratamentului de la un agonist al receptorilor GLP-1. COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide, pioglitazonă şi inhibitori ai co- transportorului sodiu/glucoză 2 (SGLT-2).

       Reacţii adverse

       1. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia şi reacţiile adverse gastro-intestinale. Reacţiile adverse gastro-intestinale (greaţă, vărsături şi diaree) au fost reacţiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacţiile adverse gastro-intestinale au fost predominant uşoare şi tranzitorii.

       2. Tulburări ale sistemului imunitar

          fizice

          persoanelor

          Reacţii alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost raportate la 0,3% din pacienţi. În timpul utilizării după punerea pe piaţă a insulinei glargin şi a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacţii alergice generalizate, inclusiv reacţie anafilactică şi angioedem.

          informarii

       3. Imunogenitate: Administrarea COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin şi/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidenţa formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% şi 26,2%. La aproximativ 93% din pacienţi, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucişată la insulina umană. Incidenţa formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranţei sau eficacităţii.

       4. Reacţii la nivelul locului de injectare.~ Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv COMBINAŢII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării.

    exclusiv

    Pentru informaţii detaliate cu privire la reacţiile adverse, interacţiuni cu alte medicamente, proprietăţi farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinaţii (insuline glargine + lixisenatidum)

    VII. Întreruperea tratamentului:

    Destinat

    Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

    VIII. Prescriptori: Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripţia medicală trebuie să menţioneze intervalul de doze şi concentraţia stiloului injector (pen-ului) preumplut combinaţii (insuline glargine + lixisenatidum), precum şi numărul de trepte de dozare care trebuie administrate."

25. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM

    1. Indicaţii

       fizice

       Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului

    2. Criterii de includere în tratamentul specific:

       persoanelor

       Terapie dublă asociată: la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.

       Terapie triplă asociată la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin şi sulfoniluree sau metformin şi tiazolidindionă sau metformin şi insulină, când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.

       informarii

    3. Doze şi mod de administrare

       1. Doze

          exclusiv

          1. Iniţierea. Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii gastro-intestinale, doza iniţială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puţin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcţie de răspunsul clinic, după cel puţin o săptămână de tratament, este de aşteptat ca unii pacienţi să necesite o creştere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată.

          2. Asocierea. Liraglutid poate fiadăugat la tratamentul existent cu metformină sau la combinaţia metformină şi tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină şi tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.

             Destinat

             Liraglutid poate fi la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea metformină cu sulfoniluree. Dacă se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

             Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid. Cu toate acestea, dacă Liraglutid este asociat iniţial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară auto- monitorizarea glicemiei, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree.

             Asocierea cu insulina

             Liraglutid poate fi adăugat la tratamentul cu metformin şi insulină, caz în care se va lua în considerare reducerea dozei de insulină si monitorizarea glicemiei pentru reducerea riscului de hipoglicemii.

             Pentru combinaţia metformină şi insulină, se aplică următoarea schemă de tratament pacienţilor insuficient controlaţi cu metformin şi insulină, care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii pentru utilizarea unei sulfamide hipoglicemiante sau la care a fost înregistrat eşecul terapiei cu: insulină+ metformin + sulfamidă hipoglicemiantă: administrarea unei doze iniţiale de 0,6 mg/zi timp de 7 zile, urmată de administrarea unei doze de 1,2 mg

             La Grupe speciale de pacienţi

             • Pacienţi vârstnici (> 65 de ani)

             • Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Pacienţi cu insuficienţă renală

               La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, medie sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experienţa terapeutică la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal şi prin urmare liragluti nu este indicat la aceste grupe de pacienţi. – Pacienţi cu insuficienţă hepatică

               La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

             • Copii şi adolescenţi

             La adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 10 ani

       2. Mod de administrare

          Liraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

          fizice

          Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă şi poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul şi momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie injectat în acelaşi moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil.

    4. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice

       persoanelor

       Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

       Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

       informarii

       Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

    5. Contraindicaţii

    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol, fenol, apă pentru preparate injectabile)

    • Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

      exclusiv

    • Liraglutid nu este un substitut pentru insulină. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină, s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienţii insulino-dependenţi

      Destinat

    • Nu există experienţă terapeutică privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) şi,de aceea,liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la aceşti pacienţi. Experienţa privind utilizarea la pacienţii cu boală inflamatorie intestinală şi pareză gastrică diabeticăeste limitată. Utilizarea liraglutid nu este recomandată la aceşti pacienţi deoarece estea sociată cu reacţii adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greaţă, vărsături şi diareePancreatita acută: Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1. Pacienţii trebuie informaţi asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute.Dacă se suspectează pancreatita, administrarea liraglutid trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată,administrarea liraglutid nu trebuie reluată

    • Boala tiroidiană: Reacţiile adverse tiroidiene, cum este guşa,au fost raportate în studiile clinice şi în mod special la pacienţii cu afecţiuni tiroidiene pre-existente. De aceea,liraglutid trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

    • Hipoglicemia: Pacienţii cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree.

    • Deshidratarea: La pacienţii trataţi cu liraglutid au fost raportate semne şi simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală acută. Pacienţii trataţi cu liraglutidum trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în relaţie cu reacţiile adverse gastrointestinale şi pentru a lua măsuri de precauţie că să evite pierderea de lichide.

    Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

    1. Uşoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influenţeze absorbţia medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.Studiile de interacţiune nu au evidenţiat nicio întârziere a absorbţiei, relevantă clinic şi, de aceea, nu este ncesară ajustarea

       dozei. Câţiva pacienţi trataţi cu liraglutid au raportat cel puţin un episod de diaree severă. Diareea poate afecta absorbţia medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.

    2. Warfarina şi alţi derivaţi cumarinici. Este necesară monitorizarea frecvenţă a INR după iniţierea tratamentului cu liraglutid la pacienţi în tratament cu warfarină sau alţi derivaţi cumarinici.

    3. Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepţionale. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid.

    Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

    fizice

    Sarcina

    persoanelor

    Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenţionează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt.

    Alăptarea

    Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.

    Fertilitatea

    Liraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilităţii.

    informarii

    Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

    Liraglutid nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi despre măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule şi folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree.

    Reacţii adverse

    Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la Liraglutid.

    exclusiv

    Categoriile de frecvenţă sunt definite ca fiind: foarte frecvente (2: 1/10); frecvente (2: 1/100 şi

    Destinat

    Tabelul 1. Reacţii adverse raportate la utilizarea Liraglutid

    Aparate sisteme şi organe	Foarte frecvente	Frecvente	Mai puţin frecvente	Rare	Foarte rare
    Infecţii şi infestări		Rinofaringită Bronşită
    Tulburări ale sistemului imunitar			Reacţii anafilactice
    Tulburări metabolice şi de nutriţie		Hipoglicemie Anorexie Scăderea apetitului alimentar	Deshidratare
    Tulburări ale sistemului nervos		Cefalee Ameţeli
    Tulburări cardiace		Creşterea frecvenţei cardiace
    Tulburări gastrointestinale	Greaţă Diaree	Vărsături Dispepsie Durere în abdomenul superior Constipaţie Gastrită Flatulenţă Distensie abdominală	Evacuare gastrică întârziată	Obstrucţie intestinală	Pancreatită (incluzând pancreatita necrozantă)

    		Boală de reflux gastroesofagian Disconfort abdominal Dureri dentare
    Tulburări hepatobiliare			Litiază biliară Colecistită
    Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat		Erupţie cutanată tranzitorie	Urticarie Prurit
    Tulburări renale şi ale căilor urinare			Afectarea funcţiei renale Insuficienţă renală acută
    Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare		Oboseală Reacţii la locul de injectare		Febră
    Investigaţii diagnostice		Valori crescute ale lipazemiei*) Valori crescute ale amilazemiei*)

    fizice

    persoanelor

    *) din studii clinice controlate de fază 3b şi 4 numai când sunt măsurate.

    Hipoglicemia

    informarii

    Hipoglicemia severă poate apărea mai puţin frecvent şi a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat cu o sulfoniluree.

    Reacţii adverse gastro-intestinale

    exclusiv

    Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puţin un episod de greaţă şi cel puţin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost uşoare sau moderate şi au fost dependente de doză; frecvenţa şi severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului.

    Pacienţii cu vârsta > 70 de ani pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid.

    Destinat

    Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei 60 – 90 ml/min şi respectiv 30 – 59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale atunci când sunt trataţi cu liraglutid.

    Reacţii adverse la nivelul locului de injectare

    Prurit, edem uşor, erupţie la locul de injectare; aceste reacţii au fost uşoare. Pancreatită. Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatită.

    Reacţii alergice: Reacţii alergice inclusiv urticarie, erupţie cutanată tranzitorie şi prurit au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piaţă a Liraglutidului. Câteva cazuri de reacţii anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitaţiile, dispneea şi edemul au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piaţă a Liraglutid. Câteva cazuri cu angioedem (0,05%) au fost raportate în timpul studiilor clinice de lungă durată cu Liraglutid.

    Supradozaj

    La doze mari (72 mg) au fost semnalate greaţă severă, vărsături şi diaree dar nu şi hipoglicemie severă.

    În caz de supradozaj, trebuie iniţiat tratamentul de susţinere corespunzător, în funcţie de semnele şi simptomele clinice ale pacientului.

    VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

    VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet sau medici desemnaţi."

26. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC

    fizice

    1. Indicaţii

       Tratamentul diabetului zaharat la adulţi

    2. Criterii de includere în tratamentul specific:

       persoanelor

       Pacienţi adulţi, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină

    3. Doze şi mod de administrare

       informarii

       Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferinţă în acelaşi moment al zilei. Potenţa analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unităţi (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internaţională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir. La pacienţii cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agonişti de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus.

       La pacienţii cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acţiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienţilor. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiţii de repaus alimentar.

       exclusiv

       Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienţii depun efort fizic crescut, îşi schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.

       • Pentru Degludec 100 unităţi/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 şi 80 unităţi per injecţie,

    în trepte de 1 unitate.

    Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei.

    Destinat

    Pentru situaţiile în care administrarea în acelaşi moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecţii. Pacienţii care omit o doză sunt sfătuiţi să şi-o administreze atunci când constată acest lucru şi apoi să revină la orarul obişnuit al dozei zilnice.

    Iniţierea tratamentului.

    • La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 10 unităţi urmată de ajustări individuale ale dozei.

    • La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială şi necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei.

    • Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii şi în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentului administrării insulinelor cu acţiune rapidă sau cu durată scurtă de acţiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente.

    1. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienţii cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei.

       Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulină bazală anterioară, urmată de ajustări indiviuale de doză la:

       • schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba

       • schimbarea insulinei glargin (300 unităţi/ml) cu Tresiba

    2. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.

    Pentru pacienţii cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat

    cu insulină, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei în funcţie de răspunsul glicemic.

    fizice

    Combinaţii terapeutice

    Utilizarea Degludec în asociere cu agonişti de receptor GLP-1 la pacienţi cu diabet zaharat tip 2.

    persoanelor

    În cazul asocierii agoniştilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micşora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual.

    Grupuri speciale de pacienţi

    informarii

    Pacienţi vârstnici (cu vârsta 2: 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale Insuficienţă renală şi hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale.

    Mod de administrare

    Degludec se administrează subcutanat, prin injecţie în coapsă, braţ sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unităţi/ml eliberează 1 – 80 unităţi în trepte de câte o unitate.

    • Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă.

      exclusiv

    • Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbţia.

    • Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei.

    1. Contraindicaţii

       Destinat

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile).

    2. Precauţii, atenţionări Precauţii speciale pentru utilizare.

       1. Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Pacienţii la care controlul glicemiei este net îmbunătăţit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi cu privire la acest lucru. La pacienţii cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obişnuite de avertizare pot să dispară.

       2. Creşterea/Scăderea necesarului de insulină.

          Afecţiunile concomitente, în special infecţiile şi afecţiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului.

          Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.

       3. Hiperglicemie. În situaţii de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acţiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienţii care necesită

          fizice

          administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului şi respiraţie cu miros de acetonă. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potenţial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală şi poate duce la necesitatea schimbării dozei.

          persoanelor

       4. Asocierea dintre pioglitazonă şi medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficienţă cardiacă.

          informarii

       5. Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.

       6. Evitarea erorilor de medicaţie. Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienţilor de a citi contorul stiloului injector este o condiţie pentru ca pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educaţi să ceară întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.

          exclusiv

       7. Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti- insulină. În rare cazuri, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.

          Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune.

          Destinat

          Este cunoscut faptul că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei. Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină:

          • Medicamente antidiabetice orale, agoniştii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi, steroizi anabolizanţi şi sulfonamide.

            Următoarele medicamente pot creşte necesarul de insulină:

          • Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creştere şi danazol.

            Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei.

            Fertilitatea, sarcina şi alăptarea.

            1. Sarcina. Nu există experienţă clinică adecvată în ceea ce priveşte utilizarea Degludec la gravide. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferenţe între insulina degludec şi insulina umană în ceea ce priveşte efectul embriotoxic şi teratogen. În general, controlul intensificat al glicemiei şi monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii şi în perioada de concepţie. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină şi creşte în al doilea şi al treilea trimestru. După naştere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină.

            2. Alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaşte dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi.

            3. Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii.

            Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

            fizice

            persoanelor

            Acest medicament nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosiutilaje.Capacitatea de concentrare şi capacitatea de reacţie a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.

            Reacţii adverse

            informarii

            Hipoglicemia este reacţia adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacţiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (2: 1/10); frecvente (2: 1/100 şi

            exclusiv

            Destinat

            Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii.

            Tabel 1 Reacţii adverse la utilizarea insulinei Degludec

            Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe	Tip	Frecvenţă
            Tulburări ale sistemului imunitar	Hipersensibilitate, Urticarie	Rare
            Tulburări metabolice şi de nutriţie	Hipoglicemie	Foarte frecvente-
            Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat	Lipodistrofie	Mai puţin frecvente
            Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare	Reacţii la nivelul locului de administrare Edem periferic	Frecvente Mai puţin frecvente

            Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacţii alergice. Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii şi a buzelor, diaree, greaţă, fatigabilitate şi prurit) şi urticarie.

            Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecţiei. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de injectare în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

            Reacţii la nivelul locului de administrare. La pacienţii trataţi cu Degludec au apărut reacţii la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală şi tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacţii sunt uşoare şi tranzitorii şi dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului.

            Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

            Supradozaj

            fizice

            Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuşi, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primeşte o doză mai mare de insulină decât cea necesară:

            persoanelor

            • Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conţin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conţin glucoză.

            • Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conştienţei, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi.

            informarii

    3. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.

       exclusiv

       Destinat

    4. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet sau medici desemnaţi."

27. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 286 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 286 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM INTRODUCERE

    fizice

    Rahitismul este o afecţiune specifică perioadei de creştere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartilajului de creştere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenţei osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic şi radiologic, pe baza modificărilor specifice.

    persoanelor

    Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare şi în această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum şi formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutaţia genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat).

    informarii

    RHF X-linkat se caracterizează prin creşterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creştere a fibroblaştilor sintetizat la nivelul osteoblastelor şi osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creşterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziţia 1 a a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbţiei fosforului seric şi accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar.

    exclusiv

    Terapia convenţională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 a hidroxilaţi sau 1,25 dihidroxilaţi) ai vitaminei D administraţi în 1 – 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 – 6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecţii chirurgicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creşterii prin hemiepifiziodeză.

    Burosumabul este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 şi inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul creşte reabsorbţia tubulară renală a fosfatului şi creşte concentraţia serică de 1,25-(OH)2 vitamina D.

    Destinat

    Indicaţie terapie

    Tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL), cu evidenţe radiografice de boală osoasă, la copii cu vârsta de minim 1 an şi la adolescenţi al căror schelet este încă în creştere.

    SCOPUL TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB LA COPII

    Scopul tratamentului este de a îmbunătăţi creşterea, de a preveni diformităţile scheletale şi de a reduce durerea, de a îmbunătăţi mineralizarea dinţilor şi de a scădea complicaţiile asociate bolii (deformările şi durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz).

    CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB

    Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent

    1. Copiii cu vârsta de minim 1 an şi adolescenţi al căror schelet este încă în creştere(definită ca viteza de creştere de minim 2 cm/an şi/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin şi respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice şi radiologice de rahitismhipofosfatemic, definite conform anexelor 1 – 3

    2. Istoricul familial de RHF X-linkat şi/sau confirmare genetică (identificarea mutaţiilor geneiPHEX).

       Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicaţiei terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserţiuni:

       • valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condiţiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică);

       • transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral;

         fizice

       • coexistenţa osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte şi late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic;

         persoanelor

         coexistenţa petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză şi nu se încadrează în indicaţiile

    3. Răspunsul nesatisfăcător la terapia convenţională(analogi activi de vitamina D şi suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent):

    1. Viteză de creştere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă şi sex sau viteză de creştere sub 4 cm/an la copiii cu vârste între 4 – 8 ani după un an de terapie convenţională menţinerea unei viteze de creştere similare cu cea pretratament după un an de terapie convenţională

       şi/sau

       informarii

    2. Persistenţa modificărilor radiologice de rahitism – definită ca persistenţa unui RSS de minim 2 după un an de terapie convenţională (anexa 3)

       şi/sau

    3. Necesitatea corecţiei chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic

       şi/sau

       exclusiv

    4. Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei alcaline (la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni)

       Sau

       3') Intoleranţa/reacţiile adverse ale terapiei convenţionale:

       • Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greaţă, vărsături) şi/sau

       • Apariţia nefrocalcinozei

         Destinat

         Sau

         3") Lipsa de aderenţă la terapia convenţională în condiţiile asigurării unei monitorizăriadecvate

         Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu burosumab (* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni)

         1. **criterii antropometrice (greutate, înălţime, talie şezândă sau raport vertex-pube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice derahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanţei intercondilare în genuvarum,  respectiv  intermaleolare  în  genu  valgum  (ref  biblio)  +  evaluare  clinicăgenerală (inclusiv tensiunea arterială)

            – standardele antropometrice recomandate pentru înălţime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I şi colab)

         2. ** radiografie pumn comparativ şi radiografie membre inferioare (ortoleg:bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) – pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului (RSS), conform anexei 3

         3. *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigaţii efectuate a jeunsau la minim 4 ore de la ultima masă– valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru iniţierea terapiei cu burosumab

         4. *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani

         5. dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecţionate

         6. dozare FGF23 – în cazuri selecţionate – vezi criterii de includere punctul 2 sau testareamutaţiei PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienţi de novo fără istoricfamilial de HXL,

    fizice

    SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIŢIERE ŞI MONITORIZARE)

    persoanelor

    Consideraţii generale

    Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara, Oradea) numit evaluator.

    Administrarea pe cale orală a fosfatului şi analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de iniţierea tratamentului. La momentul iniţierii, concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă.

    informarii

    Doze

    Doza iniţială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg.

    Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel:

    exclusiv

    După iniţierea tratamentului cu burosumab şi la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referinţă*) pentru vârsta respectivă, trebuie menţinută aceeaşi doză.

    

    *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menţine fosfatemia la limita inferioară a normalului.

    Destinat

    În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg).

    În cazul în care concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentraţia serică a fosfatului în condiţii de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni.

    Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentraţiei serice a fosfatului în condiţii de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referinţă pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg).

    Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvenţă mai mare decât la interval de 4 săptămâni.

    PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ŞI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB

    Clinic

    Aceeaşi parametri cu cei de la iniţiere – la interval de 6 luni

    fizice

    persoanelor

    Paraclinic şi explorări complementare

    	3 luni	6 luni	Anual
    Fosfatemia	la 14 zile după iniţiere şi la fiecare modificare a dozei; la 4 săptămâni în lunile 2 – 3 de tratament; la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive)
    Calcemie	+
    Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină în spotul de urină	+
    Fosfatază alcalină	+
    PTH	+
    1,25 (OH)2 D		+
    25OHD			+
    Radiografie pumn comparativ şi radiografie membre inferioare (ortoleg sau radiografie genunchi)			+ sau la nevoie (dureri articulare, recomandare ortoped)
    Ecografie renală		în primul an de tratament	după primul an de terapie
    Consult stomatologic		+
    Consult ortopedic			+ sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice

    informarii

    exclusiv

    • Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex

    • Examen FO şi RMN cerebral – în caz de formă anormală a extremităţii cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanţelor şcolare

    • Examen ORL şi audiogramă la nevoie

    Destinat

    CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB

    1. Evaluarea şi reevaluarea pacienţilor se face de către un medic endocrinolog sau pediatrucu experienţă în tratamentul pacienţilor cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară (Bucureşti, Iaşi, Tg. Mureş, Cluj, Timişoara, Oradea) numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (iniţiere şi monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea şi terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare şi/sau rahitismului hipofosfatemic.

    2. Criterii de apreciere a eficienţei terapiei:

       În cursul primului an de terapie

       • îmbunătăţirea vitezei de creştere staturală (cu minim 2 cm/an)

       • Normalizare valori fosfor

       • Normalizare valori fosfatază alcalină

       • Îmbunătăţire scor radiologic rahitism la 40/64 săptămâni

    3. Situaţii de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creşterii:

       • Vârsta osoasă 14 ani la fete şi 15,5 ani la băieţi sau

       • Viteza de creştere sub 2 cm pe an sau

       • Refuzul părinţilor, al susţinătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau

       • Complianţă inadecvată sau

       • Apariţia de reacţii adverse grave sau contraindicaţii ale tratamentului – pe parcursul terapiei

    Prescriptori:

    fizice

    După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la iniţierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menţionate, medici endocrinologi sau pediatri cu atestat de endocrinopediatrie din teritoriu pot continua prescripţia. Aceştia vor asigura supravegherea evoluţiei clinice a pacientului (inclusiv reacţii adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării şi a complianţei între evaluări.

    Anexa 1

    persoanelor

    CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF

    Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D şi calciu.

    Statură mică

    Mers cu baza de susţinere largă

    Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării

    informarii

    Anexa 2

    CRITERII BIOLOGICE DE RHF

    Calcemie normală/low normal Hipofosfatemie

    Rată de reabsorbţie tubulară a fosfatului sub 90%*) Valori crescute ale fosfatazei alcaline

    exclusiv

    Valori normale/uşor crescute ale PTH Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D

    Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D

    

    *) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenţei în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică

    Destinat

    Rata de reabsorbţie a fosfatului = 1 – (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100

    Anexa 3

    CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM – scor Thacher (RSS) – apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulaţiei pumnului şi a genunchiului (total maxim posibil – 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6).

    Definiţie grad rahitism radius şi ulnă
    0	Platou de creştere normal, fără semne de rahitism
    0,5	Hiperlucenţa marginii metafizei, fără neregularităţi sau deformări
    1	Platou de creştere lăţit, margine metafizară neregulată, dar fără deformare concavă
    1,5	Concavitate metafizară parţială sau neregularităţi parţiale ale marginilor metafizare
    2	Deformarea concavă a metafizei, cu margini neregulate
    Se însumează punctaj ulnă şi punctaj radius (total maxim = 4 puncte)
    Definiţie grad rahitism femur şi tibie
    0	Platou de creştere normal, fără semne de rahitism
    1	Hiperlucenţa parţială, marginea netă a metafizei vizibilă
    2	Hiperlucenţa parţială, dispariţia marginii nete a metafizei
    3	Hipertransparenţă completă, epifizele apar larg depărtate de metafiza distală
    Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puţin de ½ din suprafaţa platoului
    Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim = 10 puncte)

    

    fizice

    persoanelor

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    "

28. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 291 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 291 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB A.Indicaţia terapeutica

    Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local

    fizice

    avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină.

    persoanelor

    Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

    Criterii pentru includerea unui pacient in tratament

    CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENT

    • vârsta 2: 18 ani

    • diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului, ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic sau citologic

      informarii

    • boala metastatica sau local avansata (nerezecabila).

    • status de performanta ECOG 0 – 2

    • progresia bolii in timpul sau după un tratament cu chimioterapie pe baza de săruri de platina sau recidiva bolii in primele 12 luni ce urmează unei chimioterapii adjuvante/neoadjuvante pe baza de săruri de platina.

      CRITERII DE EXCLUDERE

      exclusiv

    • Hipersensibilitate la substanţa de baza sau excipienţi

    • Sarcina sau alăptare

      Destinat

    • pacienţi care au beneficiat anterior de administrarea unui imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PD1 si au prezentat boala progresiva la acesta; pot beneficia de atezolizumab pacienţii care au primit anterior unu imunoterapic, inhibitor PDL1 sau PD1, din surse de finanţare diferite de Programul National de Oncologie si nu au prezentat boala progresiva la medicamentul respectiv

    • In cazul următoarelor situaţii: metastaze active la nivelul SNC sau dependente de corticoterapie; status de performanţă ECOG > 2; infecţie HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienţii cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active, după o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu atezolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi, daca medicul curant considera ca beneficiile depăşesc riscurile potenţiale.

      Doza si mod de administrare

      Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza iniţială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.

      Durata tratamentului – până la pierderea beneficiului clinic sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat

      Doze întârziate sau omise – dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menţine un interval de 3 săptămâni între doze.

      Modificările dozei pe durata tratamentului – nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. Doze întârziate sau întreruperea administrării dozei in functie de toxicitate – aceste recomandari sunt gasite in RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului)

      fizice

      Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea mediculuicurant):

      persoanelor

      • În cazul toxicităţilor de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală

      • În cazul recurenţei oricărui eveniment cu grad de severitate 2: 3

      • În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse.

        informarii

      • În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicităţii asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacţiei adverse.

      Contraindicatii

    • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

    Monitorizarea tratamentului:

    exclusiv

    EVALUAREA PRETERAPEUTICA va conţine:

    • Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecţiunii (criteriul de includere in tratament) – examen Computer tomograf / RMN / alte explorări (scintigrafie osoasa, PET-CT, etc) in funcţie de decizia medicului curant;

      Destinat

    • Evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare

    • Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare in funcţie de necesităţi – medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare

      MONITORIZAREA RASPUNSULUI LA TRATAMENT SI A TOXICITATII:

    • evaluare imagistica la un interval de 8-12 săptămâni (in funcţie de posibilităţi)

    • evaluare biologica (biochimie, hematologie, etc) – medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare si periodicitatea acestora

    • alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare in funcţie de necesităţi – medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare

      CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:

    • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri,nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 8-12 săptămâni si numai daca exista o noua creştere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica se va avea in vedere întreruperea tratamentului.

    • Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol

      – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului

    • Decizia medicului curant

    • Dorinta pacientului de a intrerupe tratamentul

    Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

    fizice

    Vârstnici

    Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab la pacienţi vârstnici.

    Insuficienţă renală

    Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienţi cu insuficienţă renală.

    persoanelor

    Insuficienţă hepatică

    Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Femei aflate la vârsta fertilă

    Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi timp de 5 luni după tratamentul cu atezolizumab.

    Sarcina

    informarii

    Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Alăptarea

    Nu se cunoaşte dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Fertilitatea

    Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilităţii.

    Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală."

    exclusiv

    1. Indicatia terapeutica

       Destinat

       Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienţi adulţi, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienţii cu NSCLC cu mutaţii ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab.

       Acesta indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.

       1. Criterii de includere:

          • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

          • Status de performanta ECOG 0-2

          • Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic

          • Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie.

          • Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutaţii.

       2. Criterii de excludere:

          • Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienţi

          • Sarcina sau alaptare

            Contraindicaţii relative:

          • Insuficienta hepatica moderata sau severa

          • Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanţă ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecţie cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă şi pacienţi cu funcţie hematologică şi a organelor ţintă inadecvată; pacienţii cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienţi cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.

          fizice

          În absenţa datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauţie la aceste categorii de pacienţi după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.

       3. Tratament

          persoanelor

          Evaluare pre-terapeutica:

          • Confirmarea histologică a diagnosticului;

          • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutaţiile prezente EGFR – in funcţie de decizia medicului curant;

            informarii

          • Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigaţii necesare

            Doza:

            Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni.

            Durata tratamentului:

            exclusiv

            • până la pierderea beneficiului clinic

            • până când toxicitatea devine imposibil de gestionat.

            Modificarea dozei:

          • Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.

            Destinat

          • In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administraţi corticosteroizi.

          • Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau echivalent pe zi.

          • Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3, mediata imun si in cazul oricărei reacţii adverse de grad 4 mediata imun (cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituţie hormonală).

          Grupe speciale de pacienţi:

          Insuficienţă renală

          Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite de la pacienţi cu insuficienţă renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienti

          Insuficienţă hepatica

          Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată sau severa

          Copii şi adolescenţi

          Siguranţa şi eficacitatea atezolizumab la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

          Pacienţi vârstnici

          Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienţii cu vârsta 2: 65 ani.

       4. Monitorizarea tratamentului

          • Evaluare imagistica – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcţie de decizia medicului curant si de posibilităţile locale

            fizice

          • Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigaţii biologice necesare şi periodicitatea acestora

            persoanelor

          • Alte evaluări funcţionale sau consulturi interdisciplinare în funcţie de necesităţi – medicul curant va aprecia ce investigaţii complementare sunt necesare

       5. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun

          Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile şi abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab şi iniţierea corticoterapiei şi/sau a tratamentului de susţinere, simptomatic, specific tipului de efect secundar.

          informarii

          În cazul reacţiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul :S 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puţin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.

          exclusiv

          Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenţei oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 3 şi în cazul oricărei reacţii adverse mediate imun de grad 4, cu excepţia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituţie hormonală.

          Pneumonită mediată-imun

          Destinat

          În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de pneumonită şi ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun.

          Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 şi trebuie iniţiat tratamentul cu 1-2 mg/kg şi zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la :S gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a 2: 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad :S 1 într-un interval de 12 săptămâni şi dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la :S 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.

          Colită mediată-imun

          În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de colită.

          Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creştere de 2: 4 scaune/zi peste numărul iniţial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă

          simptomele se ameliorează la un grad :S 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a 2: 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad :S 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viaţa în pericol; este indicată intervenţie de urgenţă).

          Hepatită mediată-imun

          fizice

          În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecinţe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hepatită. AST, ALT şi bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab şi după cum este indicat pe baza evaluării clinice.

          persoanelor

          Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile şi trebuie iniţiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad :S1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a 2: 1 lună.

          informarii

          Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad :S 1 într- un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN).

          Endocrinopatii mediate-imun

          În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenală, hipofizită şi diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab .

          exclusiv

          Modificările funcţiei tiroidiene

          Funcţia tiroidiană trebuie monitorizată înainte de iniţierea şi periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienţilor cu valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene la momentul iniţial.

          Destinat

          Pacienţii asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcţiei tiroidiene pot fi trataţi cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituţie, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate şi funcţia tiroidiană se ameliorează.

          Insuficienta suprarenaliană

          În cazul insuficienţei suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad :S 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a 2: 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad :S 1 într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară).

          Hipofizita

          În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab şi trebuie iniţiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent), precum şi tratamentul de substituţie hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se

          ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad :S 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a 2: 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad :S 1 pe parcursul a 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil sub terapie de substituţie (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.

          Diabetul zaharat

          fizice

          persoanelor

          Trebuie iniţiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad 2: 3 (glicemie în condiţii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obţine controlul metabolic cu terapie de substituţie cu insulină.

          Meningoencefalită mediată-imun

          În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de meningită sau encefalită.

          informarii

          Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie iniţiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg şi zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg şi zi sau echivalent

          Reacţii asociate perfuziei

          Reacţiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab .

          Viteza de perfuzie trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii cu reacţii de grad 1 sau

          exclusiv

          2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienţii cu reacţii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicaţia cu antipiretic şi antihistaminice..

          Alte reacţii adverse mediate imun

          Destinat

          Au fost observate: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic sau miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic , incluzând cazuri severe şi letale. In funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si administraţi corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni şi corticoterapia a fost redusă până la :S 10 mg prednison sau echivalent pe zi şi pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacţii adverse de grad 3 mediata imun si in cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediata imun.

       6. Criterii de întrerupere a tratamentului

          • Progresia obiectivă a bolii in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului pana la dispariţia beneficiului clinic

          • Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol.

          • Decizia medicului sau a pacientului.

       7. Prescriptori

    Iniţierea si continuarea tratamentului se face de către medicii specialişti oncologie medicală.

29. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 293 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 293 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM

    1. Indicaţii

       fizice

       persoanelor

       Ribociclib este indicat în tratamentul femeilor aflate în post-menopauza cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici şi/sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorii 2 neu al factorului de creştere epidermică (HER 2), ca terapie hormonală iniţială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absenţa crizei viscerale simptomatice cu implicaţii majore asupra prognosticului vital pe termen scurt

       * În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel:

       informarii

       – paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinaţiei hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonaţi pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice.

    2. Criterii de includere:

       • Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici şi sau progesteronici) şi expresie negativă pentru receptorul HER2-neu

       • Vârsta peste 18 ani

       • Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2

         exclusiv

       • Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă

       • Efectuarea EKG înaintea instituirii terapiei cu Ribociclib, din care să rezulte un interval QTcF

         <450 msec

    3. Criterii de excludere:

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

       Destinat

       Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH

    4. Tratament:

       Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conţinând sunătoare.

       Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.

       Atunci când este administrat concomitent cu Ribociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile.

       Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib şi Letrozol trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.

       Modificările dozei de RIBOCICLIB – conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)

    5. Monitorizarea tratamentului:

       • Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib şi la începutul fiecărui ciclu, precum şi în ziua 14 din primele 2 cicluri.

       • Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.

       • Examenul EKG trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu Kis ali. După iniţierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu şi la începerea celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicaţiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG.

       • Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4

         fizice

       • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Ribociclib are proprietăţi mielosupresive

    6. Întreruperea tratamentului:

       • Progresia bolii (obiectivat imagistic şi/sau clinic)

         persoanelor

       • Toxicităţi inacceptabile

       • Dacă, datorita reacţiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi

         informarii

         exclusiv

         Destinat

    7. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală."

30. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 304 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 304 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM

    fizice

    Indicaţie: terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţii epileptici, adulţi şi adolescenţi, începând cu vârsta de 4 ani

    Criterii de includere in tratament

    persoanelor

    1. Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau fără generalizare secundară la adulţi şi adolescenţi începând cu vârsta de 4 ani

    2. Se va lua în considerare la pacienţii care au încercat anterior două medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reacţii adverse

       Tratament

       1. Condiţionare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg

          informarii

       2. Doza terapeutică

    Adulţi Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineaţa şi una seara. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi.

    exclusiv

    Destinat

    Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală de 50 kg sau peste Doza de iniţiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 100 mg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi şi 200 mg/zi.

    Copii (cu vârsta de 4 ani şi peste) şi adolescenţi cu greutatea corporală sub 50 kg Doza de iniţiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, iniţiat la o doză de 2 mg/kg/zi, în funcţie de evaluarea necesităţii controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie administrată în două doze împărţite în mod egal, o dată dimineaţa şi o dată seara. Doza de întreţinere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcţie de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi şi 4 mg/kg/zi.

    Următorul tabel sintetizează dozele recomandate la copiii cu vârsta de 4 ani şi peste şi adolescenţi.

    	Copii (2:4ani si adolescenti 2:50 kg Administrat in doua doze impartite in mod egal	Copii (2:4ani si adolescenti <50 kg administrat in doua doze impartite in mod egal
    Interval de dozaj terapeutic	50-200mg/zi	1-4 mg/kg/zi
    Doza initiala recomandata	50 mg/zi (sau 100 mg/zi)*	1 mg/kg/zi (sau 2 mg/kg/zi)*
    Doza de intretinere recomandata	100 mg/zi	2 mg/kg/zi

    *In functie de evaluarea necesitatii controlului crizelor efectuata de catre medic

    Medicaţia poate fi instituită în doze terapeutice de la iniţiere luând în considerare tolerabilitatea şi vor fi ajustate conform cu particularităţile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potenţiale.

    În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia crizelor favorizate de întreruperea temporară.

    Atentionari si precautii special pentru utilizare

    Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcţie de frecvenţa acestora, au fost următoarele:

    fizice

    • foarte frecvente (> 10%): vertij, somnolenţă,

    • frecvente (> 1%, <10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, constipaţie, infecţii respiratorii superioare, tuse, gripă;

      persoanelor

    • mai puţin frecvente (> 1/1000, <1%): neutropenie, ideaţie suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitaţie.

      Populaţii speciale:

    • Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze

    • Insuficienţa renală: nu sunt necesare ajustări de doză

      informarii

    • Insuficienţă hepatică: Pentru toate stadiile de insuficienţă hepatică se recomandă o doză zilnică maximă de 150 mg administrată în 2 doze divizate

    • Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la făt sau privind evoluţia sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii şi a alăptării.

    • Nu sunt date care să susţină un efect asupra fertilităţii.

    Precauţii speciale:

    exclusiv

    Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.

    Destinat

    Comprimatele filmate de brivaracetam conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

    Comprimatele filmate de brivaracetam conţin o cantitate neglijabilă de sodiu.

    Capacitatea de a conduce autovehicule şi de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienţii care dezvoltă somnolenţă, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acţiunea asupra SNC. Aceştia sunt sfătuiţi să evite aceste activităţi până la compensarea acestor efecte.

    Interacţiuni farmacodinamice:

    Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate.

    Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic.

    Interacţiuni farmacocinetice:

    Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut.

    Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină.

    Interacţiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE)

    1. Efectele altor medicamente asupra brivaracetam

       Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, tenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei.

       Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea – Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie.

    2. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente

    fizice

    Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Brivaracetam poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).

    persoanelor

    Monitorizarea tratamentului /criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

    1. Nu există indicaţie pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator

    2. La momentul actual nu există indicaţie pentru monitorizarea nivelului plasmatic

    Criterii pentru intreruperea tratamentului

    informarii

    Întreruperea definitivă a tratamentului va fi efectuată progresiv fiind recomandată o rată de reducere cu 50 mg/zi săptămânal, în ultima săptămână de tratament se recomandă o doză reziduală de 20 mg/zi

    Prescriptori

    exclusiv

    Destinat

    Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulţi sau neuropediatri şi poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienţii vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulţi sau neuropediatri la fiecare 6 luni."

31. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 305 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 306 cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFA cu următorul cuprins:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 306 cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFA

    fizice

    Boala Fabry este o afecţiune rară, progresivă, multisistemică, gravă şi extrem de debilitantă, punând în pericol viaţa. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, atât la bărbaţi cât şi la femei.

    persoanelor

    La originea bolii Fabry se află mutaţiile de la nivelul genei GLA care determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A), care este necesară pentru metabolismul glicosfingolipidelor GL-3şi lyso-Gb3. Astfel, reducerea activităţii alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de glicosfingolipide în organe şi ţesuturi , si apariţia manifestărilor clinice din boala Fabry.

    1. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA

       informarii

       În boala Fabry manifestările clinice au un spectru larg de severitate, variind de la forme uşoare (mai frecvente la femei heterozigote) la forme severe (în special la bărbaţii hemizigoţi). Prin urmare, prezentarea clinică este diferită de la caz la caz. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la insuficienţa organelor afectate. Insuficienţa renală în stadiu terminal şi complicaţiile cardio- cerebrovasculare pun viaţa în pericol.

       1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:

          exclusiv

          • Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5);

          • Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă;

          • Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;

          • Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;

            Destinat

          • ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij

          • Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;

          • Cutanate: angiokeratoame, dishidroză, telangiectazii;

          • Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene;

          • Osoase: osteopenie, osteoporoză.

       2. Stabilirea diagnosticului de boală Fabry:

          • Diagnosticul este stabilit pe baza testării activităţii enzimatice, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activităţii enzimatice sau chiar absenţa acesteia confirmă boala.

          • Diagnosticul molecular se stabileşte prin analiza ADN care permite identificarea mutatiilor la nivelul genei GLA ce codifică a-galactozidaza A. La femeile purtatoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situeaza la limita inferioara a normalului se impune analiza ADN pentru identificarea mutatiilor la nivelul genei GLA ce codifică a-galactozidaza A.

       3. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry (anexa 1):

          • Adultii şi copii de sex masculin: nivel scăzut al activităţii a-galactozidazei A în plasma şi leucocite.

          • Adultii şi copii de sex feminin: nivel scăzut al activităţii a-galactozidazei A în plasma şi leucocite si/sau mutatie la nivelul genei GLA ce codifică a-galactozidaza A.

            Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu agalsidasum alfa pacienţii cu diagnostic confirmat de boală Fabry. Pacientii diagnosticati incepand cu varsta de 7 ani si eligibili pentru includerea in tratament pot initia tratamentul cu agalsidasum alfa.

       4. Indicaţiile terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry (anexa 1, anexa 2):

          Agalsidasum alfa este indicat pentru terapia de substituţie enzimatică pe termen lung la pacienţi cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficienţă de alfa-galactosidază A).

       5. Obiectivele terapiei terapiei cu Agalsidasum alfa în boala Fabry:

          fizice

          • ameliorarea simptomatologiei şi

          • prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry.

            persoanelor

    2. SCHEMA DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA LA PACIENŢII ADULTI ŞI COPII CU DIAGNOSTIC CONFIRMAT DE BOALĂ FABRY

       Agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute.

       informarii

       Soluţia perfuzabilă se administrează pe o durată de 40 minute, folosind o linie intravenoasă cu filtru integral. Agalsidasum alfa nu se administrează concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiaşi linii intravenoase.

       La copii şi adolescenţi (7-18 ani) agalsidasum alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi (7-18 ani) cărora li s-a administrat agalsidasum alfa în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni nu s-au observat aspecte neaşteptate privind siguranţa.

       Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu vârsta peste 65 ani şi în prezent nu se pot face recomandări de dozaj la aceşti pacienţi, deoarece nu s-a stabilit încă siguranţa şi eficacitatea tratamentului.

       exclusiv

       Durata tratamentului cu agalsidasum alfa este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii. Imunogenicitatea

       Nu s-a demonstrat că anticorpii la agalsidaza alfa ar fi asociaţi cu efecte clinice semnificative asupra siguranţei (de exemplu reacţii la perfuzie) sau a eficacităţii.

       Destinat

       Pacienţii care au fost trataţi cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza beta pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni), dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum beta conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.

       Pacienţii care prezinta o mutatie sensibilă (""amenable mutation") si care au fost trataţi cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutaţi pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.

       Pacienţii care prezinta o mutatie sensibilă (""amenable mutation") si care au fost trataţi cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutaţi pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opţiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinta medicului sau pacientului pentru terapie orala.

    3. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL CU AGALSIDASUM ALFA

       (anexa 1, anexa 2)

       1. Reacţii adverse severe la medicament

       2. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

          fizice

          persoanelor

          informarii

          exclusiv

          Destinat

    4. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI CU AGALSIDASUM ALFA

       Evaluare	Obiective, criterii şi mijloace	Periodicitatea evaluării, Recomandări
       Generală	Date demografice Activitatea enzimatică Genotip Anamneza şi ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime) Pedigree-ul clinic	iniţial iniţial iniţial iniţial, la fiecare 6 luni* iniţial, actualizat la fiecare 6 luni
       Renală	Creatinină, uree serică	Iniţial, la fiecare 6 luni*
       	Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie/creatininurie din probă random	Iniţial, la fiecare 6 luni*
       	Rata filtrarii glomerulare (Clearance creatinina)	Iniţial, la fiecare 6 luni*
       	Dializă, transplant (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni*
       Cardiovasculară	Tensiunea arterială ECG, echocardiografie	Iniţial, la fiecare 6 luni* Iniţial, la fiecare 24 luni la pacienti :S 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienţi > 35 ani*
       	Monotorizare Holter, coronarografie	Suspiciune aritmii, respectiv, angor
       	Aritmii (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni*
       	Angor (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni*
       	Infarct miocardic (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni*
       	Insuficienţă cardiacă congestivă (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni*
       	Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni*
       Neurologică	Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză)	Iniţial, la fiecare 6 luni
       	Toleranţa la căldură/frig Durere cronică/acută (da/nu), tratament Depresie (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 6 luni
       	Accident vascular cerebral ischemic (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni*
       	Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni* Iniţial, la fiecare 24-36 luni*
       ORL	Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma	Iniţial, la fiecare 6 luni Iniţial, la fiecare 24-36 luni*
       Gastroenterolog ică	Dureri abdominale, diaree (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni
       Dermatologică	Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)	Iniţial, la fiecare 6 luni
       Respiratorie	Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni
       	Fumat (da/nu)	Iniţial, la fiecare 6 luni
       	Spirometrie	iniţial, anual dacă este anormală, daca este normala la fiecare 24-36 luni
       Oftalmologică	Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic	iniţial, anual dacă există tortuozităţi ale vaselor retiniene
       Alte teste de laborator	Profil lipidic	iniţial, anual
       	Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.)	iniţial, dacă este accesibil

       Teste de laborator specializate	GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- agalsidasum beta	Iniţial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la initierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
       Durere/calitatea vieţii	Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii)	Iniţial, la fiecare 6 luni* Iniţial, la fiecare 6 luni* Iniţial, la fiecare 6 luni*
       Efecte adverse ale terapiei		Monitorizare continuă

       fizice

       Notă:

       * Evaluare necesară la modificarea schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare

       persoanelor

    5. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ FABRY CARE NU

       BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT CU AGALSIDASUM ALFA se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.

       informarii

       exclusiv

    6. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ŞI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY

       Domeniu de patologie	Manifestări	Tratment adjuvant şi profilactic
       Renală	Proteinurie Uremie	Inhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptorilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
       Cardiovasculară	Hipertensiune arterială Hiperlipidemie Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe Stenoze coronariene semnificative Insuficienţă cardiacă severă	Inhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncţiei endoteliale şi a vasospasmului; Statine; Cardiostimulare permanentă; PTCA sau by-pass aortocoronarian; Transplant cardiac;
       Neurologică	Crize dureroase şi acroparestezii Profilaxia accidentelor vasculocerebrale Depresie, anxietate, abuz de medicamente	Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin; Aspirină 80 mg/zi la bărbaţi >30 ani şi femei >35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit.B12, 6,C,folat. Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
       ORL	Vertij Hipoacuzie Surditate	Trimetobenzamidă, proclorperazină; Protezare auditivă; Implant cohlear;
       Dermatologică	Angiokeratoame	Terapie cu laser;
       Respiratorie		Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
       Gastrointestinală	Stază gastrică	Mese mici, fracţionate; metoclopramid

       Destinat

    7. Prescriptori

       Medicii din specialitatile nefrologie, cardiologie, genetica medicala, neurologie şi pediatrie.

       Anexa Nr. 1

       REFERAT DE JUSTIFICARE

       În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry

       – BOALA FABRY –

       FO nr. Aflat în evidenţă din ….. Număr dosar/

       Pacient

       fizice

       Nume ………………………………………… Prenume ……………………………………..

       Data naşterii ………………………………… CNP ………………………..

       Adresa ………………………………………………………….. Telefon …………………..

       Casa de Asigurări de Sănătate …………………………………………

       persoanelor

       Medic curant

       Nume ……………………………….. Prenume ………………………………….. CNP ………………………………

       Parafa şi semnătura ………………. Specialitatea ………………………..

       Unitatea sanitară …………………..

       1. Solicitare:

          Iniţială: Da Nu

          În continuare: Da Nu

          informarii

          Doza de agalzidază alfa recomandată ……………………..

       2. Date clinice

          Talia (cm) Greutatea (Kg)

          Data debutului clinic …………….. Data confirmării diagnosticului ……. Metoda de diagnostic utilizată:

          • determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare – valori …………./(valori de referinţă ale laboratorului )

            exclusiv

            Se anexează în copie buletinul de analiză)

          • Analiza ADN: mutaţia identificată ………….. Se anexează în copie buletinul de analiză)

       3. Evaluarea renală

    Data …………………..

    Creatinina serică ………. Uree serică …………….

    Destinat

    Proteinurie …………….

    Dializă Transplant renal	Da Da	Nu Nu
    4. Evaluarea cardiovasculară
    Data ………………….. Cardiomiopatie hipertrofică	Da	Nu
    Aritmii	Da	Nu
    Angor	Da	Nu
    Infarct miocardic	Da	Nu
    Insuficienţă cardiacă congestivă	Da	Nu
    Electrocardiogramă	Da	Nu
    Ecocardiografie	Da	Nu
    Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative	Da	Nu
    5. Evaluarea neurologică
    Data …………………..
    Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ……….
    Toleranţa la căldură/frig ………….
    Durere cronică/acută ……………… Depresie	Da	Nu
    Accident vascular cerebral	Da	Nu
    Atac ischemic cerebral tranzitor	Da	Nu
    Examinare imagistică cerebrală	Da	Nu

    Creatininurie ………….. Clearance creatininic ……

    Tensiunea arterială ……..

    Tratament antialgic ……………….

    1. Evaluare ORL

       Data …………………..

       Hipoacuzie/Surditate Da Nu

       Acufene Da Nu

       Vertij Da Nu

       Audiograma Da Nu

    2. Evaluare gastroenterologică

       Data …………………..

       Dureri abdominale Da Nu

       Diaree Da Nu

       fizice

    3. Evaluare dermatologică

       Data …………………..

       Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)

    4. Evaluare respiratorie

       Data …………………..

       persoanelor

       Tuse Da Nu

       Sindrom de obstrucţie bronşică Da Nu

       Spirometrie Da Nu

    5. Evaluare oftalmologiei

       Data …………………..

       Acuitate vizuală Da Nu

       Oftalmoscopie Da Nu

       Ex. biomicroscopic Da Nu

    6. Durere/calitatea vieţii (chestionare)

       informarii

       Data completării ……………… Chestionar "Inventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii)

    7. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază alfa (până la data actualei evaluări) …………………….

    8. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) ……………………..

       ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

    9. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul respectiv

       exclusiv

       ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

       ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

       ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

    10. Tratamentul recomandat în boala Fabry:

        Agalzidază alfa

        Doza recomandată: 0,2 mg/kg corp, o data la 2 saptamani Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni

        Destinat

        Nr. total de flacoane AGALZIDAZA ALFA a 3,5 mgpentru perioada recomandată.

    11. Alte observaţii referitoare la tratament

    ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

    ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

    ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

    Semnătura şi parafa medicului curant

    Anexa Nr. 2

    CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT

    Subsemnatul ,

    CNP………………………………, domiciliat în

    ……………………………………………………………………………………………, telefon ………………………..

    suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de …………………., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii.

    Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Agalzidază alfa privind ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare.

    fizice

    De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu Agalzidază alfa tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament.

    persoanelor

    Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu Agalzidază alfa şi măsurile adjuvante şi profilactice.

    Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Agalzidază alfa.

    Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Agalzidază alfa, precum şi cu condiţionările aferente menţionate mai sus.

    Nume prenume pacient, Semnătura,

    informarii

    Nume prenume medic curant, Semnătura,

    exclusiv

    Destinat

    Data "

32. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 306 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 307 cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM cu următorul cuprins:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 307 cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM

    1. Indicatie:

       fizice

       Tratamentul adulţilor, care manifestă un episod de purpură trombocitopenică trombotică dobândită (PTTd), în asociere cu plasmafereză şi tratament imunosupresor.

    2. Criterii de includere:

       persoanelor

       Purpura trombotica trombocitopenica dobandita (pTTD) este o boala autoimuna hematologica rara sau microangiopatie trombotica caracterizata prin: trombocitopenie, anemie hemolitica microangiopatica si disfunctie multipla de organ.

       Afectand de obicei adultii (in 91% din cazuri), cu varste cuprinse intre 30 si 50 de ani, in special sexul feminin (de 2,5-3,5 ori mai frecvent decat in cazul sexului masculin) si are o incidenta de 2-4 cazuri/1 milion de locuitori.

       informarii

       Purpura trombotică trombocitopenică dobandita (pTTD) este o afecţiune fulminantă în care este prezentă următoarea pentadă clinica:

       • Trombocitopenie, epistaxis, vanatai, petesii, gingivoragii, hemoptizii, singerari gastrointestinale;

       • Anemie hemolitica microangiopatica;

       • Afectare neurologică: pareza, afazie, disartrie, tulburari vizuale insotite de hemoragii retiniene, AVC, convulsii, coma;

         exclusiv

       • Afectare renală (mai ales, în sindromul hemolitic uremic) cu hematurie, proteinurie, creşterea ureei şi creatininei;

       • Febră variabilă(>37,5 grade C), paloare, astenie, artralgii, mialgii.

         Destinat

       • pTTD este cauzata de o deficienta severa a metaloproteazei ADAMTS 13 ca urmare a prezentei autoanticorpilor inhibitori. Scaderea activitatii ADAMTS 13 duce la o acumulare a multimerilor Factorului von Willebrand care se leaga de trombocite si induce agregare plachetara.

         Aparitia pTTD poate fi asociată cu o serie de factori cu posibil rol cauzal, precum:

       • boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom antifosfolipidic),

       • sarcina (în trimestrul III) şi utilizarea de estrogeni,

       • neoplasme,

       • infecţii (HIV/SIDA, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli),

       • medicamente (Chinină, Ticlopidin, Ciclosporină, Clopidogrel),

       • transplant de celule stem,

       • operaţii pe cord,

       • forme familiale.

       Diagnosticul de pTTD poate fi confirmat in cazul in care activitatea ADAMTS 13<10% si sunt prezenti anticorpii anti-ADAMTS 13 la testele de laborator (testare ADAMTS 13 cantitative sau semi-cantitativa).

       Deoarece accesul la testarea ADAMTS 13 este limitativ si pTTD este considerata o urgenta medicala, nu este recomandat sa se astepte rezultatele ADAMTS 13, ci se recomanda inceperea tratamentului pe baza semnelor si simptomelor clinice.

    3. Tratament:

       Doze:

       Prima doză

       Injecţie intravenoasă cu Caplacizumab 10 mg, administrată înainte de plasmafereză.

       fizice

       Doze ulterioare

       persoanelor

       Administrare subcutanată zilnică de caplacizumab 10 mg după încheierea fiecărei şedinţe de plasmafereză, pe toată durata plasmaferezei administrate zilnic, urmată de o injecţie subcutanată cu Caplacizumab 10 mg administrată zilnic timp de 30 zile după oprirea plasmaferezei efectuate zilnic. Dacă la încheierea acestei perioade există dovezi că boala imunologică nu s-a remis, se recomandă optimizarea tratamentului imunosupresor şi continuarea administrării subcutanate zilnice de Caplacizumab 10 mg până la remiterea semnelor bolii imunologice preexistente (de exemplu, 3 normalizarea constantă a nivelului activităţii ADAMTS13 (Proteina de clivaj al Factorului von Willebrand)).

       Nu sunt disponibile date privind repetarea tratamentului cu caplacizumab.

       informarii

       Doză omisă

       În cazul în care este omisă o doză de cablacizumab, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul la care doza ar fi trebuit administrată, doza omisă NU trebuie administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform schemei uzuale de administrare.

       exclusiv

    4. Monitorizarea tratamentului:

       Insuficienţă renală

       Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

       Destinat

       Insuficienţă hepatică

       Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatica.

       Vârstnici

       Deşi experienţa privind utilizarea caplacizumab la vârstnici este limitată, nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustarea dozei sau precauţii speciale la pacienţii vârstnici.

       Mod de administrare

       Prima doză de caplacizumab trebuie administrată sub forma unei injecţii intravenoase. Dozele ulterioare trebuie administrate prin injecţie subcutanată în zona abdominală.

       Trebuie evitate injecţiile în zona peri-ombilicală, iar injecţiile consecutive nu trebuie administrate în acelaşi cadran abdominal.

       Pacienţii sau persoanele care îi îngrijesc sunt în măsură să administreze injectabil medicamentul după instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecţiei subcutanate.

    5. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:

    Hemoragie activă semnificativă clinic

    Tratamentul cu caplcizumab trebuie întrerupt în cazul hemoragiei active semnificative clinic.

    Dacă este cazul, pentru a corecta hemostaza trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand. Tratamentul cu caplacizumab trebuie reiniţiat numai la recomandarea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu microangiopatie trombotică.

    Risc crescut de hemoragie

    fizice

    Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, iniţierea sau continuarea tratamentului cu anticoagulante orale sau cu heparină în doză crescută necesită evaluarea raportului beneficiu/risc şi monitorizarea clinică atentă.

    persoanelor

    Deşi în studiile clinice nu s-a observat un risc crescut de hemoragie, tratamentul concomitent cu agenţi antiplachetari şi/sau a heparinei cu

    Greutate moleculară mică (LMWH) necesită evaluarea raportului beneficiu/risc şi monitorizarea clinică atentă.

    La pacienţii cu coagulopatii

    informarii

    Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, utilizarea caplacizumab la pacienţii cu Coagulopatie preexistentă (de exemplu hemofilie, deficite ale altor factori de coagulare) va fi însoţită de monitorizarea clinică atentă.

    La pacienţii care vor fi supuşi intervenţiilor chirurgicale

    exclusiv

    În cazul în care un pacient va fi supus unei intervenţii chirurgicale elective sau unei proceduri stomatologice, pacientul trebuie sfătuit să informeze medicul sau medicul stomatolog că utilizează caplacizumab, iar tratamentul trebuie oprit cu minimum 7 zile înainte de intervenţia planificată. De asemenea, pacientul trebuie să informeze medicul care supraveghează tratamentul cu caplacizumab în ceea ce priveşte procedura planificată.

    Dacă este necesară efectuarea intervenţiei chirurgicale în regim de urgenţă, trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand pentru a corecta hemostaza.

    Insuficienţă hepatică severă

    Destinat

    La pacienţii cu insuficienţă hepatică acută sau cronică severă nu s-au efectuat studii validate cu caplacizumab şi nu sunt disponibile date privind utilizarea caplacizumab la aceste grupe de pacienţi. Utilizarea caplacizumab la această grupă de pacienţi necesită evaluarea raportului beneficiu/risc si monitorizarea clinică atentă.

    1. Criterii de intrerupere a tratamentului:

       Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (zaharoză, acid citric anhidru, citrat trisodic dihidrat, polisorbat 80).

    2. Prescriptori:

    Medicii din specialitatea hematologie din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul."

33. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 307 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 308 cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM cu următorul cuprins:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 308 cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM

    fizice

    1. Indicatii pentru care s-a negociat si incheiat contractul cost-volum:

       persoanelor

       Abemaciclib este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu receptor hormonal (HR) pozitiv şi receptor pentru factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2) negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal iniţial sau la femei cărora li s-a administrat anterior tratament hormonal.

       La femeile aflate în pre-menopauză sau perimenopauză, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).

    2. Criterii de includere:

       informarii

       • Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici si sau progesteronici) şi expresie negativa pentru receptorul HER2-neu

       • Vârsta peste 18 ani

       • Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2

       • Probe biologice care, in opinia medicului curant,permit administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă

         exclusiv

    3. Criterii de excludere:

       • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

       • Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablaţie ovariana sau fără supresie ovariana cu un agonist de LHRH

         Destinat

       • Tratamente anterioare cu inhibitori de CDK 4/6, la care pacienta nu a prezentat beneficiu terapeutic.

    4. Tratament:

       Abemaciclib în asociere cu tratament hormonal – Doza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două ori pe zi în cazul asocierii cu tratamentul hormonal. Vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tratamentul hormonal asociat, în scopul de a afla doza recomandată.

       Abemaciclib trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a tratamentului sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

       Dacă un pacient prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze de abemaciclib, acesta trebuie instruit să îşi administreze doza următoare la ora programată; nu trebuie administrată o doză suplimentară.

       Modificările dozei de ABEMACICLIB – conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)

    5. Monitorizarea tratamentului:

       • tabloul hematologic complet se monitorizeaza după cum este indicat clinic (conform deciziei medicului curant). Înainte de iniţierea tratamentului, se recomandă ca numărul absolut de

         neutrofile (ANC) să fie 2:1500/mm3, numărul de trombocite 2:100000/mm3, iar valoarea hemoglobinei 2:8 g/dl.

       • Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.

       • Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienţii care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4

         fizice

       • Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie deoarece Abemaciclib are proprietăţi mielosupresive

    6. Întreruperea tratamentului:

       • Progresia bolii (obiectivat imagistic si/sau clinic)

         persoanelor

       • Toxicităţi inacceptabile

       • Dacă, datorita reactiilor adverse, este necesara reducerea dozei sub 100 mg/zi

    7. Prescriptori:

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    Iniţierea se face de către medicul in specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul in specialitatea oncologie medicală sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi."

34. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 308 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 309 cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL) cu următorul cuprins:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 309 cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL)

    fizice

    1. Indicaţia terapeutică

       persoanelor

       Este indicat in tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, în asociere cu 5-fluorouracil (5- FU) şi leucovorin (LV), la pacienţi adulţi la care afecţiunea a progresat sub tratament pe bază de gemcitabine

       Această indicaţie se codifica la prescriere prin codul 105(conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala).

    2. Criterii pentru includerea/excluderea unui pacient în tratament

       CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT

       • vârsta 2: 18 ani

         informarii

       • adenocarcinom al pancreasului exocrin confirmat histopatologic sau citologic.

       • boala metastatică, in progresie dupa un tratament chimioterapic anterior pe baza de Gemcitabina. Tratamentele anterioare pot fi:

         • Gemcitabina in monoterapie

         • Protocol de chimioterapie care include Gemcitabina , urmat sau nu de tratamentul de mentinere cu Gemcitabina

           exclusiv

         • Monoterapie cu Gemcitabina completata cu un derivate de platina, fluoropirimidine sau Erlotinib

         • Gemcitabina in tratament (neo)adjuvant daca recidiva bolii urmeaza in cele 6 luni consecutive finalului tratamentului.

       • status de performanţă ECOG 0 – 2

         Destinat

       • probe biologice care permit administrarea produsului in siguranta : hemoglobina>9 g/dl, neutrofile > 1500/mmc, Trombocite > 100.000/mmc, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor :S 2,5 ori LSN sau :S 5 ori LSN la pacienţii cu metastaze hepatice şi albumină 2: 3,0 g/dl.

         CRITERII DE EXCLUDERE

       • Hipersensibilitate la substanţa de bază sau excipienţi

       • Sarcină sau alăptare

       • Metastaze cerebrale active

       • Evenimente tromboembolice in cele 6 luni precedente includerii pacientului in tratament

       • Insuficienta cardiaca congestive severa, aritmie ventriculara.

    3. Doză şi mod de administrare

       ONIVYDE pegylated liposomal, leucovorin şi 5-fluorouracil trebuie administrate secvenţial. Doza recomandată şi regimul de ONIVYDE pegylated liposomal este de 70 mg/m2 administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de LV 400 mg/m2 administrat intravenos pe parcursul a 30 minute, urmată de 5-FU 2400 mg/m2 administrat intravenos pe parcursul a 46 de ore, la fiecare 2 săptămâni. ONIVYDE pegylated liposomal nu trebuie administrat în monoterapie.

       La persoanele cunoscute a fi homozigote pentru alela UGT1A1*28, trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de ONIVYDE pegylated liposomal (irinotecan) de 50 mg/ m2 În cazul în care este bine tolerat în ciclurile ulterioare poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ONIVYDE pegylated liposomal la 70 mg/m2.

       ONIVYDE pegylated liposomal se administrează intravenos. Concentratul trebuie diluat înainte de administrare şi administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice cu o durată de 90 de minute.

       fizice

    4. Premedicatie si ajustarea dozelor

       persoanelor

       Se recomandă ca pacienţii să utilizeze o premedicaţie cu doze standard de dexametazonă (sau un corticosteroid echivalent) împreună cu un antagonist 5-HT3 (sau alt antiemetic) cu cel puţin 30 de minute înainte de perfuzia cu ONIVYDE pegylated liposomal.

       Toate modificările de doze trebuie să se bazeze pe cea mai severă toxicitate precedentă. Dozele de LV nu necesită ajustare. Pentru toxicitatea de gradul 1 şi 2, nu sunt recomandate modificări ale dozelor. Pentru gestionarea toxicităţii determinate de ONIVYDE pegylated liposomal, de gradul 3 sau 4, se recomandă ajustarea dozei, aşa cum este prezentat în RCP produsului.

       informarii

       În cazul pacienţilor care încep tratamentul cu 50 mg/m2 de ONIVYDE pegylated liposomal şi nu cresc doza la 70 mg/m2 , prima reducere de doză recomandată este la 43 mg/m2 şi cea de-a doua reducere a dozei la 35 mg/m2 . Pacienţii care necesită o reducere şi mai mare a dozei, trebuie să întrerupă tratamentul

    5. Contraindicaţii

       • Antecedente de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi

         exclusiv

       • Alaptare

    1. . Monitorizare

       • Monitorizare clinic şi biologică conform bolii de bază şi tratamentului

         Destinat

       • Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului şi localizării bolii, la intervale regulate.

    2. . Grupe speciale de pacienţi

       Insuficienţă hepatică Nu au fost realizate studii dedicate insuficienţei hepatice cu ONIVYDE pegylated liposomal. Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal trebuie evitată la pacienţii cu bilirubină > 2,0 mg/dl, sau cu aspartat aminotransferaza (AST) şi alanin aminotransferaza (ALT) de

       > 2,5 ori mai mare decât limita superioară a normalului (LSN) sau > 5 ori LSN în cazul prezenţei metastazelor hepatice

       Insuficienţă renală Nu au fost realizate studii vizând insuficienţa renală cu ONIVYDE pegylated liposomal. Nu este recomandată o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară spre moderată). Utilizarea ONIVYDE pegylated liposomal nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (CLcr <30 ml min).

       Vârstnici Patruzeci şi unu la sută (41%) dintre pacienţii trataţi cu ONIVYDE pegylated liposomal în cadrul acestui program clinic au fost cu vârsta 2: 65 de ani. Nu este recomandată o ajustare a dozei. Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ONIVYDE pegylated liposomal la copii şi adolescenţi cu vârsta :S 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

    3. . Prescriptori : medici cu specialitatea oncologie medicală."

35. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 309 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 310 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM cu următorul cuprins:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 310 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM

    1. Indicaţii:

       fizice

       DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienţi adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 la � 1% dintre celulele tumorale şi a căror boală nu a progresat după radio- chimioterapie cu compuşi pe bază de platina

       persoanelor

       Această indicaţie se codifica la prescriere prin codul 111(conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala).

    2. Criterii de includere:

       1. vârstă peste 18 ani

       2. status de performanta ECOG 0-2

          informarii

       3. pacienţi diagnosticaţi cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la 2: 1% (confirmata printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuşi pe bază de platină

    3. Criterii de excludere:

       1. sarcina /alăptare

       2. hipersensibilitate la substanţa(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienţi

       3. insuficienta renala severa

       4. pacienţi cu afecţiuni autoimune active*

          exclusiv

       5. istoric de imunodeficienţă*

       6. istoric de reacţii adverse severe mediate imun*

       7. afecţiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepţia dozei fiziologice de corticoterapie sistemica (maxim echivalent a 10mg prednison zilnic)*

          Destinat

       8. tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecţie HIV, pacienţi care au fost vaccinaţi cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după iniţierea tratamentului cu durvalumab. *

          *Nota: pentru criteriile 4 – 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depăşesc riscurile.

    4. Tratament

       Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei şi radioterapiei)

       • Confirmarea histopatologică a diagnosticului

       • Evaluare clinică şi imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio- radioterapiei (planul de investigaţii va fi decis de către medicul curant)

       • Evaluare biologica – adaptat la fiecare pacient în parte, in funcţie de decizia medicului curant

         Evaluare înainte de terapia de consolidare / întreţinere cu durvalumab

         In vederea iniţierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecţiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne /suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parţială, boală stabilizată).

       • In cazul evaluărilor imagistice se va lua in considerare posibilitatea apariţiei unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică).

       • In aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenţie, având in vedere posibilitatea apariţiei unei false progresii de boala. In astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistica, după începerea tratamentului cu durvalumab.

       Doza

       Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni.

       Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni.

       fizice

       Modificarea dozei

       • Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcţie de siguranţa individuală şi tolerabilitate (efecte secundare importante, severe).

         persoanelor

       • În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse si de tipul acesteia (mediată sau non- mediata imun), administrarea durvalumab trebuie amânată şi trebuie administrată corticoterapia.

       • După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacţiile adverse s-au ameliorat până la un grad :S1 şi doza de corticosteroid a fost redusă la :S10 mg prednison sau echivalent pe zi.

         informarii

       • Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4.

       Grupe speciale de pacienţi

       Insuficienţă renală

       Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se cunoaşte efectul insuficienţei renale severe (CrCl 15 – 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab.

       exclusiv

       Insuficienţă hepatică

       Datele despre pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienţii cu insuficienţă hepatică, deoarece nu este de aşteptat nicio diferenţă de expunere

       Destinat

    5. Monitorizare

       Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcţie de planul efectuat de către medicul curant.

       • Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consult interdisciplinar.

       • Evaluare biologica: in funcţie de decizia medicului curant

    6. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun

       Tratamentul cu durvalumab poate determina reacţii adverse mediate imun, care necesita o evaluare adecvata pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severităţii precum si a atitudinii terapeutice.

       Reacţie adversă	Severitatea	Modificarea tratamentului cu Durvalumab	Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva
       Pneumonită mediată imun/ boală pulmonară interstiţială	Grad 2	Se amână administrarea	Iniţiaţi tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei

       Reacţie adversă	Severitatea	Modificarea tratamentului cu Durvalumab	Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva
       	Grad 3 sau 4	Se întrerupe definitiv administrarea	Prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
       Hepatită mediată imun	Grad 2 cu ALT sau AST >3-5 x LSN şi/sau bilirubină totală >1,5-3 x LSN	Se amână administrarea	Iniţiaţi tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
       	Grad 3 cu AST sau ALT >5- :S8 x LSN sau bilirubină totală >3-:S5x LSN
       	Grad 3 cu AST sau ALT >8 x LSN sau bilirubină totală >5 x LSN	Se întrerupe definitiv administrarea
       	ALT sau AST >3 x LSN şi bilirubină totală >2 x LSN fără altă cauză
       Colită sau diaree mediată imun	Grad 2	Se amână administrarea	Iniţiaţi tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
       	Grad 3 sau 4	Se întrerupe definitiv administrarea
       Hipertiroidism mediat imun, tiroidită	Grad 2-4	Se amână administrarea până la obţinerea stabilizării clinice	Tratament simptomatic, vezi pct. 4.8
       Hipotiroidism mediat imun	Grad 2-4	Fără modificări	Iniţiaţi terapia de substituţie cu hormoni tiroidieni aşa cum este indicat clinic
       Insuficienţă corticosuprarenaliană sau hipofizită / hipopituitarism mediat imun	Grad 2-4	Se amână administrarea până la obţinerea stabilizării clinice	Iniţiaţi tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei şi terapie de substituţie hormonală aşa cum este indicat clinic
       Diabet zaharat de tip 1 mediat imun	Grad 2-4	Fără modificări	Iniţiaţi tratamentul cu insulină aşa cum este indicat clinic
       Nefrită mediată imun	Grad 2 cu creatinină serică >1,5-3x LSN sau valoarea iniţială	Se amână administrarea	Iniţiaţi tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
       	Grad 3 cu creatinină serică >3x valoarea iniţială sau >3-6xLSN; Grad 4 cu creatinină serică >6xLSN	Se întrerupe definitiv administrarea
       Dermatită sau eritem cutanat trazitoriu	Grad 2, pentru >1 săptămână	Se amână administrarea	Iniţiaţi tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau

       fizice

       persoanelor

       informarii

       exclusiv

       Destinat

       Reacţie adversă	Severitatea	Modificarea tratamentului cu Durvalumab	Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva
       mediat imun (inclusiv pemfigoid)	Grad 3		echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
       	Grad 4	Se întrerupe definitiv administrarea
       Miocardită mediată imun	Grad 2	Se amână administrareab	Iniţiaţi tratament cu prednison 2-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
       	Grad 3 sau 4, sau orice grad cu biopsie pozitivă	Se întrerupe definitiv administrarea
       Miozită/polimiozită mediată imun	Grad 2 sau 3	Se amână administrareac	Iniţiaţi tratament cu prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
       	Grad 4	Se întrerupe definitiv administrarea
       Reacţii asociate administrării în perfuzie	Grad 1 sau 2	Întrerupere sau reducerea ratei perfuziei	Se poate lua în considerare pre-medicaţie ca profilaxie a reacţiilor ulterioare asociate administrării în perfuzie
       	Grad 3 sau 4	Se întrerupe definitiv administrarea
       Infecţii	Grad 3 sau 4	Se amână administrarea până la stabilizare clinică.
       Alte reacţii adverse mediate imun	Grad 3	Se amână administraread	Consideraţi o doză iniţială de prednison 1 mg/kg/zi până la 4 mg/kg/zi, urmată de reducere treptată a dozei
       	Grad 4	Se întrerupe definitiv administrarea

       fizice

       persoanelor

       informarii

       exclusiv

       a Terminologia criteriilor pentru reacţii adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală.

       Destinat

       b Dacă nu apare o îmbunătăţire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeţi prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluţie (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie iniţiată şi continuată cel puţin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice.

       c Opriţi definitiv administrarea Durvalumab dacă reacţia adversă nu se ameliorează la :S gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficienţă respiratorie.

       d Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficienţă respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv.

    7. Criterii de întrerupere a tratamentului:

    • progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) in absenta beneficiului clinic

    • toxicitate inacceptabilă,

    • după un tratament de maximum 12 luni

    • Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenţie, având in vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată.

    • Decizia medicului sau a pacientului

    Prescriptori: Medicii din specialitatea oncologie medicală."

36. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 310 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 311 cod (N07XX12): DCI PATISIRANUM cu următorul cuprins:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 311 cod (N07XX12): DCI PATISIRANUM BOALA: Amiloidoza mediată de transtiretină (amiloidoza hATTR)

    fizice

    • Aceasta este o boală multisistemică rară care apare la adulţi, din cauze ereditare, autosomal dominant, progresivă, care pune viaţa în pericol, cauzată de mutaţii ale codificării genei transtiretina.

      persoanelor

    • Patogeneza amiloidozei mediată de transtiretină constă în mutaţii autosomal dominante în gena care codifică transtiretina (TTR), o proteină formată din 127 aminoacizi, produsă preponderent de hepatocite, cu o fracţie minimă produsă de plexul coroid şi retina. Transtiretina este o proteină plasmatică tetramerică, transportoare pentru tiroxină şi vitamina A.

    • Amiloidoza hATTR este o boală progresivă şi cu evoluţie fatală, cu o multitudine de simptome, care se poate manifesta prin neuropatie periferică (senzorială şi motorie), neuropatie autonomă şi / sau cardiomiopatie. Polineuropatia datorată amiloidozei TTR este o neuropatie degenerativă, axonală, progresivă. Vârsta de debut a simptomatologiei variază între a doua şi a noua decadă a vieţii.

      informarii

    • Speranţa de viaţă este de obicei între 3 şi 15 ani de la debutul simptomelor, în funcţie de mutaţia TTR şi tabloul clinic. Pacienţii cu afectare cardiacă au, de obicei, o speranţă de viaţă mai scurtă, în timp ce prognosticul este variabil în cazul pacienţiilor cu polineuropatie.

      1. Indicaţia:

         exclusiv

         • PATISIRANUM este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină (amiloidoză hATTR) la pacienţii adulţi cu polineuropatie de stadiu 1 sau stadiu 2.

         • PATISIRANUM este un acid ribonucleic interferent mic cu catenă dublă (siRNA), care ţinteşte în mod specific o secvenţă conservată genetic din regiunea 3′ fără translaţii a tuturor ARNm ai TTR cu mutaţii şi de tip sălbatic.

           Destinat

         • PATISIRANUM este furnizat sub formă de nanoparticule lipidice, pentru a furniza siRNA în hepatocite, sursa primară a proteinei TTR din circulaţie.

         • Printr-un proces natural, numit interferenţa ARN (ARNi), PATISIRANUM provoacă degradarea catalitică a ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la o scădere a valorilor serice ale proteinei TTR.

      2. Criterii de includere pentru indicaţie

         • Initierea tratamentului cu PATISIRANUM se va face dupa stabilirea cu certitudine a diagnosticului in centre cu expertiza in managementul amiloidozei hATTR (neurologie sau/si hematologie), prin examen clinic si de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de catre un medic neurolog care are competenta oficiala in acest domeniu de explorari, este obligatoriu)

         • Reducând concentraţiile serice de proteină TTR, tratamentul cu PATISIRANUM determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a normalului trebuie corectate şi orice semne sau simptome oculare datorate deficienţei de vitamina A trebuie evaluate înainte de iniţierea tratamentului cu PATISIRANUM.

         • În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari sau prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformaţii fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniţia PATISIRANUM, iar femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace.

      3. ​Tratament – Doze, condiţiile de scădere a dozelor:

         Doza recomandată de PATISIRANUM este de 300 micrograme per kg greutate corporală, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase (i.v.) o dată la 3 săptămâni.

         Doza se calculează în funcţie de greutatea corporală efectivă. Pentru pacienţii cu greutatea 2: 100 kg, doza maximă recomandată este de 30 mg.

         fizice

         Se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ 2500 UI vitamina A pe zi la pacienţii trataţi cu PATISIRANUM.

         Premedicaţie necesară:

         persoanelor

         Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie înainte de administrarea PATISIRANUM pentru a se reduce riscul de reacţii asociate perfuziei (RAP). Trebuie administrat fiecare dintre următoarele medicamente în ziua de administrare a perfuziei cu PATISIRANUM, cu cel puţin 60 minute înainte de iniţierea perfuziei:

         • Corticosteroid intravenos (dexametazonă 10 mg sau echivalent)

         • Paracetamol oral (500 mg)

           informarii

         • Blocant intravenos al H1 (difenhidramină 50 mg sau echivalent)

         • Blocant intravenos al H2 (ranitidină 50 mg sau echivalent)

           Pentru premedicaţiile care nu sunt disponibile sau nu sunt tolerate pe cale intravenoasă, pot fi administrate pe cale orală medicamente echivalente.

           exclusiv

           Dacă este indicat din punct de vedere clinic, doza de corticosteroid poate fi redusă în trepte de cel mult 2,5 mg, până la o doză minimă de 5 mg de dexametazonă (i.v.) sau echivalent. Înainte de fiecare reducere a dozei de premedicaţie cu corticosteroid, pacientului trebuie să i se administreze cel puţin 3 perfuzii i.v. consecutive cu PATISIRANUM şi să nu fie prezente RAP.

           Destinat

           Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicaţii pentru a reduce riscul de RAP

           Doză omisă

           În cazul în care se omite o doză, PATISIRANUM trebuie administrat imediat ce este posibil. Dacă PATISIRANUM este administrat în interval de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată conform schemei iniţiale de tratament a pacientului. Dacă PATISIRANUM este administrat după mai mult de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată o dată la 3 săptămâni ulterior

           Mod de administrare

           PATISIRANUM este destinat administrării intravenoase. PATISIRANUM trebuie diluat înainte de administrarea perfuziei intravenoase

           Trebuie utilizată o linie dedicată, cu un set de perfuzie care include un filtru de perfuzie încorporat din polietersulfonă (PES) de 1,2 microni.

           Seturile şi liniile de perfuzie trebuie să nu conţină di(2-etilhexil)ftalat (DEHP).

           Soluţia diluată de PATISIRANUM trebuie perfuzată intravenos în decurs de aproximativ 80 minute, la o viteză iniţială a perfuziei de aproximativ 1 ml/minut în primele 15 minute, urmată de o creştere la aproximativ 3 ml/min pentru partea rămasă din perfuzie. Durata perfuziei poate fi prelungită în cazul unei RAP.

           PATISIRANUM trebuie administrat numai printr-o linie venoasă de acces cu debit neobstrucţionat. Trebuie monitorizat locul perfuziei din punct de vedere al apariţiei posibile a infiltraţiei în timpul administrării. Extravazarea suspectată trebuie abordată conform practicii standard pentru substanţe nevezicante.

           Pacientul trebuie ţinut sub observaţie în timpul perfuziei şi, dacă este indicat din punct de vedere clinic, trebuie ţinut sub observaţie şi ulterior administrării perfuziei.

           fizice

           După încheierea perfuziei, în setul de administrare intravenoasă trebuie introdusă soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat întreaga cantitate de medicament.

           persoanelor

           • Poate fi luată în considerare administrarea la domiciliu a perfuziei de PATISIRANUM pentru pacienţii care au tolerat bine cel puţin 3 perfuzii la clinică. Decizia ca pacientului să i se administreze perfuzii la domiciliu trebuie luată în urma evaluării şi recomandării de către medicul curant. Perfuziile la domiciliu trebuie efectuate de un profesionist din domeniul sănătăţii.

             Durata tratamentului:

             informarii

           • Tratamentul continuă la pacientii cu indicatia terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimţământului. In studiile clinice care au dus la inregistrarea produsului s-a observat dupa 9 luni de tratament cu PATISIRANUM oprirea sau inversarea progresiei bolii , semnificative statistic. Aceste rezultate au fost confirmate si dupa 18 luni de tratament.

           • Concentraţia serică media a TTR a fost redusă cu aproximativ 80% în interval de 10 până la 14 zile după administrarea unei doze unice de PATISIRANUM 300 micrograme/kg.; după doze repetate administrate o dată la 3 săptămâni, reducerile medii ale concentraţiilor serice de TTR după 9 şi 18 luni de tratament au fost de 83% şi respectiv 84%.

             exclusiv

           • Reducerea concentraţiilor serice de TTR s-a menţinut în cazul administrării continue.

      4. Criterii de excludere din tratament:

         • Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii

           Destinat

         • Siguranţa şi eficacitatea PATISIRANUM la copii şi adolescenţi cu vârsta <18 ani nu au fost stabilite. sunt disponibile date.

      5. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant):

         • Dacă o femeie are intenţia de a rămâne gravidă, administrarea PATISIRANUM şi suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte, iar valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate şi să fi revenit la normal înainte să se încerce concepţia.

         • În eventualitatea unei sarcini neplanificate, PATISIRANUM trebuie întrerupt. Suplimentarea vitaminei A trebuie întreruptă în primul trimestru, cu excepţia situaţiei în care femeia gravidă prezintă semne de deficienţă de vitamina A. Dacă sunt prezente astfel de semne, suplimentarea vitaminei A nu trebuie să depăşească 2500 UI pe zi. Ulterior, suplimentarea vitaminei A de 2500 UI pe zi trebuie să fie reluată în al doilea şi al treilea trimestru dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit la normal, din cauza riscului crescut de deficienţă de vitamina A în trimestrul al treilea.

         • La pacienţii trataţi cu PATISIRANUM s-au observat RAP. La pacienţii care au manifestat RAP, prima RAP a apărut la majoritatea la primele 2 perfuzii. În cadrul studiilor clinice, simptomele cele mai frecvente (raportate la 2: 2% dintre pacienţi) ale RAP au fost înroşirea tegumentelor, dorsalgia, greaţa, durerea abdominală, dispneea şi cefaleea. Pentru a se reduce riscul de RAP, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţia în ziua de administrare a perfuziei de PATISIRANUM, cu cel puţin 60 minute înainte de iniţierea perfuziei.

         • În cazul apariţiei unei RAP, trebuie luată în considerare încetinirea sau întreruperea perfuziei şi instituirea tratamentului medical (de exemplu, tratament cu corticosteroizi sau alt tratament simptomatic), după cum este indicat din punct de vedere clinic. În cazul întreruperii perfuziei, poate fi luată în considerare reluarea acesteia cu o viteză mai redusă a perfuziei după remiterea simptomelor.

         • Administrarea perfuziei de PATISIRANUM trebuie oprită în cazul unei RAP grave sau cu risc letal.

           fizice

         • Unii pacienţi care manifestă RAP pot avea beneficii în urma unei viteze mai scăzute a perfuziei sau a unor doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicaţii, la perfuziile ulterioare, pentru a reduce riscul de RAP.

           persoanelor

         • Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent la pacienţii trataţi cu PATISIRANUM au fost edemul periferic (29,7%) şi reacţiile asociate perfuziei (18,9%). Singura reacţie adversă care a dus la întreruperea administrării de PATISIRANUM a fost o reacţie asociată perfuziei (0,7%).

           informarii

           Aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă Frecvenţa

           Infecţii şi infestări	Bronşită	Frecvente
           	Sinuzită	Frecvente
           	Rinită	Frecvente
           Tulburări ale sistemului imunitar	Reacţie asociată perfuziei	Foarte frecvente
           Tulburări acustice şi vestibulare	Vertij	Frecvente
           Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale	Dispnee	Frecvente
           Tulburări gastro-intestinale	Dispepsie	Frecvente
           Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat	Eritem	Frecvente
           Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv	Artralgie	Frecvente
           	Spasme musculare	Frecvente
           Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare	Edem periferic	Foarte frecvente
           	Extravazare	Mai puţin frecvent

           exclusiv

      6. ​Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)

         Destinat

         • Cel putin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinica (si, dupa caz si de de laborator), in clinica universitara unde s-a initiat acest tip de tratament.

         • In functie de rezultatele la controlul periodic, dupa cel putin 6 luni de tratament, in cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienţii adulţi cu polineuropatie de stadiu 1, un pacient poate trece de la tafamidis la patisiranum si viceversa de la patisiranum la tafamidis, numai pentru stadiul 1 de polineuropatie; tafamidis nu este indicat in cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienţii adulţi cu polineuropatie de stadiu 2.

           VII Prescriptori

         • Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a amiloidozei, intr-o clinica universitara de Neurologie si/sau Hematologie, de catre un medic neurolog sau hematolog.

         • Tratamentul poate fi continuat si de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog dintr-o unitate sanitara prin care se deruleaza programul, din zona teritorială în care locuieşte bolnavul.

37. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 311 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 312 cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB cu următorul cuprins:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 312 cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB

    fizice

    Indicaţie: Carcinomul renal avansat

    1. Indicaţii:

       Combinatia nivolumab plus ipilimumab este indicata ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienţi adulţi.

       persoanelor

       Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie si linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

    2. Criterii de includere

       • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

         informarii

       • Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile si celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale)

       • Pacienţi cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puţin un criteriu (sau mai multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorţiul Internaţional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii de date (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium):

         1. mai puţin de un an de la diagnosticul iniţial al carcinomului renal,

         2. status de performanţă alterat – scor Karnofsky mai mic de 80%,

            exclusiv

         3. nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale,

         4. calcemia serică mai mare de 10 mg/dl,

         5. numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale,

         6. numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale

            Destinat

            Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison – ca doza de întreţinere* (*vezi observaţia de mai jos).

    3. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab

       • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

       • Pacientă însărcinată sau care alăptează

       • Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) – boala evolutiva dovedita cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual

         *) Observaţie:

         Pentru pacienţii care prezintă următoarele condiţii asociate / ale afecţiunii oncologice: determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecţiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie in doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronica cu virus B sau C tratata, controlata, cu viremie redusa semnificativ sau absenta după tratamentul specific, insuficienţă hepatica severa, nu exista date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi pacienţi în aceste studii clinice.

         Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se recomandă a fi utilizată la pacienţii care prezintă condiţiile enumerate mai sus, mai ales la pacienţii cu: boală interstiţială pulmonară simptomatică, insuficienţă

         hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicaţii relative pentru acest protocol terapeutic – fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii). Prezenta unei afecţiuni autoimune cu evoluţie lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecţiunile cutanate autoimune vitiligo, psoriazis care nu necesita tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicaţie pentru asocierea celor două medicamente.

         fizice

    4. Tratament Evaluare pre-terapeutică:

       persoanelor

       • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecţiunii oncologice – este obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigaţie imagistică de referinţă pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii tratamentului. Sunt premise excepţii justificate.

       • Confirmarea histologică a diagnosticului

         informarii

       • Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică şi / sau alţi parametri, în funcţie de decizia medicului curant (acesta – medicul curant, va stabili ce investigaţii biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)

         Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului:

         Acest regim asociat, nivolumab plus ipilimumab este administrat astfel:

         exclusiv

         • În prima etapăa protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de inducţie – primele 4 secvenţe, administrate la interval de 3 săptămâni):

           • nivolumab 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute;

           • ipilimumab 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute

         • În etapa a douaa regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumab in monoterapie (etapa de întreţinere), prima doză de nivolumab trebuie administrată:

           Destinat

           • la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la fiecare 2 săptămâni;

             – SAU

           • la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumab plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la fiecare 4 săptămâni

         • Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie.

         • Testele funcţiei hepatice şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei doze de combinaţie. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumab plus ipilimumab.

         • Nu se recomandă reducerea dozelor.

         • In cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesara de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, in funcţie de tipul efectului secundar si de intensitatea acestuia.

         • Se va adaugă terapie specifica fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta®), hidratare intravenoasa, substituţie de săruri (per os sau intravenos – soluţie Ringer)

           – pentru sindrom diareic, antibiotice – pentru pneumonita interstiţială, hepato-protectoare – pentru reacţia hepatitică, etc

         • Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

         Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun

         În urma administrării nivolumab în asociere cu ipilimumab cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea (48%), erupţiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greaţa

         (20%), hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului

         fizice

         alimentar (14%), febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare până la moderate (grad 1 sau 2).

    5. Monitorizarea tratamentului:

       persoanelor

       • Examen imagistic – examen CT sau RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT, in funcţie de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumab plus ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducţie. Ulterior, monitorizarea imagistica va fi efectuata la un interval apreciat ca fiind optim şi posibil de realizat de către medicul curant.

       • Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă şi se recomandă consulturi interdisciplinare, în funcţie de tipul toxicităţii.

         informarii

       • Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după oprirea terapiei.

    6. Criterii de întrerupere a tratamentului

       exclusiv

       • Evoluţia bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie sa conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepţia cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatica (apariţia simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament si care sunt, foarte probabil, cauzate de afecţiunea oncologică)

       • Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în pericol

         – in funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

         Destinat

       • Decizia medicului sau a pacientului

    –

    VIII. Prescriptori

    Iniţierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală."

38. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 312 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 313 cod (C10BA05): DCI COMBINAŢII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM) cu următorul cuprins:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 313 cod (C10BA05): DCI COMBINAŢII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM)

    fizice

    1. Indicaţie – Tratament adjuvant la regimul alimentar ca tratament de substituţie pentru tratamentul adulţilor cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă sau homozigotă, familială şi nonfamilială) sau hiperlipidemie mixtă deja controlată sub tratament cu atorvastatină şi ezetimib administrate concomitent în aceleaşi doze.

       persoanelor

    2. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulţii:

       • controlaţi în mod adecvat cu substanţele individuale administrate concomitent, la aceleaşi concentraţii ca şi în combinaţia în doză fixă, dar administrate separat.

    3. Criterii de excludere:

       informarii

       Contraindicaţii:

       • Pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active (atorvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienţi;

       • Pacienţii cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);

       • În timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie;

         exclusiv

       • Pacienţii cu miopatie;

       • Pacienţii trataţi concomitent cu glecaprevir/pibrentasvir pentru hepatita C, sau sub tratament temporar cu acid fusidic pentru infecţii bacteriene.

    4. Tratament

       Destinat

       • Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului;

       • Tratamentul cu combinaţia în doză fixă trebuie iniţiat numai după stabilirea dozelor adecvate de atorvastatină şi ezetimib. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanţă cu nivelul ţintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului şi cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se ţină cont de riscul potenţial al reacţiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale şi după stabilirea dozelor adecvate este posibilă din nou schimbarea la combinaţia cu doză fixă în concentraţia corespunzătoare.

       • Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat cu sau fără alimente, de preferat în acelaşi moment al zilei;

       • Trebuie administrat fie cu cel puţin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari;

       • Doza maximă recomandată este de 10 mg/80 mg pe zi.

    5. Monitorizarea tratamentului

       Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului şi a eventualelor efecte adverse care pot apărea.

    6. Prescriptori

    Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie."

39. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 313 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 314 cod (C10BX13): DCI COMBINAŢII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM) cu următorul

    cuprins:

    fizice

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 314 cod (C10BX13): DCI COMBINAŢII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM)

    1. Indicaţii

       persoanelor

       Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale şi care prezintă şi una din următoarele afecţiuni concomitente: hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), dislipidemie mixtă (tip IIb) sau hipercolesterolemie familială homozigotă

    2. Criterii de includere

       Pacienţi cu vârstă de peste 18 ani care prezintă concomitent următoarele afecţiuni:

       1. Hipertensiune arterial esenţială şi

       2. Una din următoarele tulburări ale metabolismului lipidic:

          informarii

          • Hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă),

          • Dislipidemie mixtă (tip IIb) sau

          • Hipercolesterolemie familială homozigotă

            si la care la care tensiunea arteriala esenţială este controlată adecvat cu rosuvastatină, perindopril şi indapamidă administrate individual şi concomitent, la aceleaşi doze ca şi în combinaţia în doză fixă

            exclusiv

    3. Contraindicaţii

       • Pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active (rosuvastatină, perindopril, indapamid) sau la oricare din excipienţi

       • Pacienţii cu insuficienţă renală severă, cu clearance al creatininei sub 30 ml/min

         Destinat

       • Pacienţii cu insuficienţă hepatica severă sau cu afecţiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creşteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor şi în cazul oricărei creşteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);

       • În timpul sarcinii şi alăptării, precum şi la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepţie;

       • Pacienţii cu miopatie;

       • Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.

    4. Precauţii şi situaţii speciale

       • La pacienţi cu clearance al creatininei sub 60 ml/min se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponentele din combinaţie. La pacienţii cu clearance al creatininei peste 60 ml/min nu este necesară modificarea dozei, dar se recomandă monitorizarea frecventă a creatininei serice şi a potasemiei în timpul tratamentului

       • La pacienţii cu insuficienţă hepatica moderată nu este necesară ajustarea dozei.

       • La pacienţii cu scoruri Child-Pugh 8 şi 9 se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice şi renale în timpul tratamentului

       • La pacienţii cu polimorfism genetic cunoscut, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină (a comprimatelor cu doza mai mica de rosuvastatină), deoarece prezenţa unor anumite tipuri de polimorfism poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei.

       • Administrarea concomitentă cu alte medicamente: Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza

       interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir. Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, tratamentul cu rosuvastatină poate fi întrerupt. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină.

       fizice

    5. Administrare

       persoanelor

       Doza recomandată este de un comprimat pe zi, recomandat dimineaţa înainte de micul dejun Înainte de a trece la combinatia in doza fixa, starea clinică a pacienţilor trebuie să fie controlată cu aceleaşi doze de substanţe active, administrate individual şi concomitent. Doza aleasa trebuie să fie aceeaşi cu a componentelor individuale ale combinaţiei administrate în momentul schimbării medicaţiei.

       În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanţe active a combinaţiei, indiferent de motiv (de exemplu, o afecţiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariţia unei interacţiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale, pentru determinarea dozelor eficace.

       informarii

    6. Monitorizare

       Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul evaluării răspunsului şi a eventualelor efecte adverse care pot apărea.

    7. Prescriptori

    exclusiv

    Destinat

    Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie."

40. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 314 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (A04AA55): DCI COMBINAŢII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) cu următorul cuprins:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (A04AA55): DCI COMBINAŢII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)

    fizice

    1. Indicatie terapeutica:

       – prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor acute şi tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conţine cisplatină

    2. Stadializarea afecţiunii: EMESIS-UL

       persoanelor

       • Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)

       • Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)

       • Cu debut tardiv (apărut între 24 h şi 120 h postchimioterapie

    3. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) – vârsta: peste 18 ani

       – tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt şi emetogene

       informarii

    4. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) – doza: Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg / 0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie. Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron

    5. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)

       exclusiv

       • parametrii clinici:

         • răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă)

         • control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară)

         • fără greaţă (conform Scala Likert)

       • parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron/ netupitant nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG

         Destinat

       • periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite

    6. Criterii de excludere din tratament: – Reacţii adverse severe – Comorbidităţi – nu este cazul – Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţie antiemetică la pacienţii care prezintă emeză refractară la tratament şi necesită medicaţie de urgenţă

    7. Reluare tratament (condiţii) – NA

    8. Prescriptori: Medici din specialităţile oncologie medicală şi oncologie hematologică."

41. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 315 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 316 cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU cu următorul cuprins:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 316 cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU

    fizice

    1. INDICAŢIA TERAPEUTICĂ: abordarea terapeutică a infecţiilor pulmonare cronice cauzate de Pseudomonas aeruginosa, la pacienţii cu fibroză chistică/mucoviscidoză, cu vârsta de cel puţin 6 ani.

    2. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT :

       persoanelor

       1. Criterii de includere:

          • infecţie respiratorie cu Pseudomonas aeruginosa la un pacient cu fibroza chistica.

          • vârsta peste 6 ani

       2. Criterii de excludere:

          • refuzul pacientului sau familiei de a utiliza medicamentul

          • incapacitatea pacientului de a inhala corect

            informarii

          • prezenta efectelor adverse importante sau alergie la medicament

    3. TRATAMENT

       Doze

       • Adulţi şi copii cu vârsta de cel puţin 6 ani : 2 x 1 capsulă pe zi, administrată inhalator. Intervalul dintre administrările dozei trebuie să fie cat mai apropiat de 12 ore.

         exclusiv

         Notă : Administrarea inhalatorie se face cu dispozitivul recomandat de producător

         Iniţierea terapiei se face astfel:

       • în infecţia acută/exacerbare sau primoinfecţie cu Pseudomonas aeruginosa , în asociere cu antibioterapie orală, se administreaza timp de 6 luni consecutive

         Destinat

       • în infecţia cronică se administrează 6 luni consecutive, dupa care se face control bacteriologic obligatoriu, în functie de care se ia decizia ulterioară.

         Mod de administrare: Colistimetatul de sodiu este indicat doar pentru administrare inhalatorie.

       • Capsulele cu colistimetatul de sodiu trebuie utilizate numai împreună cu inhalatorul de pulbere care apartine medicamentului respectiv.

       • Capsulele nu trebuie să fie ingerate

       • Pentru a se asigura administrarea adecvată a medicamentului, medicul prescriptor trebuie să îi arate pacientului si familiei (în cazul copiilor) cum să utilizeze corect inhalatorul, prima doză fiind administrată sub supraveghere medicală.

       • Dacă sunt urmate şi alte tratamente, acestea trebuie administrate în următoarea ordine:

         • Mucolitice inhalatorii

         • Bronhodilatatoare cu administrare inhalatorie

         • Fizioterapie toracică

         • Alte medicamente cu administrare inhalatorie

         • Colistimetat de sodiu

       Durata tratamentului: în primoinfecţie/infectie acută se recomandă administrarea pe o perioadă de 6 luni de tratament inhalator, în infectia cronică 6 luni, cu posibilitatea prelungirii terapiei inca 3 luni daca nu s-a obtinut cultura negativa si starea clinica o impune. Tratamentul poate fi continuat atât timp cât medicul consideră că pacientul obţine beneficii clinice de pe urma administrării acestuia.

    4. PRECAUŢII ŞI ATENŢIONĂRI:

    fizice

    • se recomandă precauţie în administrarea la pacientii cu patologie renala, cu tulburari de auz, bronhospasm, antecedente de nefrite medicamentoase , sensibilizări cunoscute la aminoglicozide, miastenia gravis, Parkinson , porfirie

      persoanelor

    • utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie cu alte medicamente cu potenţial nefrotoxic sau neurotoxic, ca aminoglicozidele sau cu medicamentele blocante neuromusculare, ca substanţele curariforme, trebuie evitată.

    • administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu cu macrolide, cum sunt azitromicină şi

    • claritromicină sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina şi ciprofloxacina trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii diagnosticaţi cu miastenia gravis

    Sarcina

    informarii

    Datele provenite din utilizarea colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Colistimetatul de sodiu nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

    Alăptarea

    exclusiv

    Datele fizico-chimice sugerează excreţia colistimetatului de sodiu în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu colistimetat de sodiu, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

    EFECTE SECUNDARE POSIBILE

    Bronhospasm şi tuse

    Destinat

    La inhalare pot apărea bronhospasm sau tuse. Daca este cazul, se recomanda administrarea de beta- 2-agonişti, anterior sau ulterior inhalării colistimetatului de sodiu pulbere uscată.

    Hemoptizie

    Hemoptizia este o complicaţie posibilă în fibroza chistică şi este mai frecventă la adulţi. Utilizarea colistimetatului de sodiu la pacienţii cu hemoptizie semnificativă clinic trebuie începută sau continuată numai dacă beneficiile obţinute în urma administrării tratamentului sunt considerate mai mari decât riscurile de inducere a unei noi hemoragii.

    Exacerbare respiratorie acută

    Dacă se dezvoltă exacerbări respiratorii acute, trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană suplimentară, cu medicamente administrate intravenos sau oral.

    Suprainfecţie micotică orală

    După fiecare inhalare a colistimetatului de sodiu, gura trebuie clătită cu apă, pentru reducerea riscului dezvoltării unei suprainfecţii micotice orale pe durata tratamentului .

    Nefrotoxicitate/neurotoxicitate

    Există o absorbţie transpulmonară foarte scăzută a colistimetatului după inhalare, dar se impune prudenţă când se administrează colistimetat de sodiu la pacienţi cunoscuţi ca fiind predispuşi la reacţii adverse nefrotoxice sau neurotoxice.

    1. CONTRAINDICAŢII

       fizice

       Alergie/hipersensibilizare la substanţa activă, sulfat de colistină sau polimixină B sau la oricare dintre excipienţi.

       persoanelor

    2. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI/ CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE

       informarii

       Monitorizarea eficienţei terapeutice se face la sfîrşitul celor 6 luni de la iniţierea medicaţiei , prin cultura bacteriologică a sputei. În caz de persistenţa a infecţiei, se poate continua administrarea inhalatorie a colistimetatului de sodiu încă 3 luni sau se poate alterna cu alta medicatie antibiotică inhalatorie . Tratamentul se administrează pe o perioada de 6-9 luni pe an. Pe toată perioada de administrare se vor monitoriza efectele secundare posibile , iar în prezenţa acestora , se va lua în considerare întreruperea tratamentului.

    3. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI

       Întreruperea tratamentului se va face în următoarele cazuri:

       • Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, alergiilor, ineficienţei sau a apariţiei reacţiilor adverse severe

       • Decizia de a întrerupe medicaţia în cazul sarcinii si alaptarii, dacă acest lucru se impune

         exclusiv

       • Decizia pacientului şi a părintilor de a întrerupe tratamentul

    4. MEDICI PRESCRIPTORI:

    Destinat

    Tratamentul se iniţiază de către medicii în specialitatea pneumologie pediatrică, pediatrie, pneumologie, coordonatori desemnaţi ai centrelor de Fibroză Chistică/Mucoviscidoză, şi poate fi continuat de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală de la medicul specialist.

42. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 316 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 317 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM cu următorul cuprins:

    "Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 317 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM

    fizice

    persoanelor

    1. Dermatita atopica (D.A.) este o afectiune inflamatorie cronica,care afecteaza in mod caracteristic prima copilarie dar poate debuta la toate grupele de varsta. Aproximativ 60% din cazuri apar in primul an de viata,si pana la 85% debuteaza pana la 5 ani. Se apreciaza prevalenta ca fiind intre 10-25% la copii si 2-4% pana la 10% la adulti. D.A. este o afectiune multifactoriala din care mentionam mecanisme genetice (predispozitia ereditara),factori imunologici,afectarea functiei de bariera tegumentara etc. In prezent se discuta despre probabilitatea de a exista endotipuri ale acestei afectiuni.

    2. Scoruri si Clasificare

       Clasificarea dermatitei atopice are în vede indicatori clinici: suprafaţa tegumentului afectat, regiunea topografică afectată şi caracteristica afectării cutanate precum si simptome subiective sintetizate în scorul SCORAD (SCoring Atopic Dermatita). Valora maxima a acestui scor este de 103.

       Dermatita atopica:

       informarii

       • forma usoara SCORAD <25

       • forma moderata SCORAD 25-40

       • forma severa SCORAD > 40

         exclusiv

         Pentru evaluarea pacienţilor se folosesc şi elemente referitoare la calitatea vieţii pacientului (scorul DLQI – Anexa 1) şi se apreciază răspunsul terapeutic. Se considera afectiune severa la un scor mai mare de 10.

    3. Diagnosticul pacientului cu D.A.

       • diagnosticul pacientului suferind de D.A. se realizează pe baza anamnezei, antecedentelor heredocolaterale si personale si a examenului clinic cu obiectivare prin scorul  SCORAD

         Destinat

       • calita vietii pacientului suferind de D.A. se evalueaza pe baza scorului DLQI

       • pentru diagnosticul de certitudine se utilizează criteriile Hanifin Rajka (vezi anexa 4).

       • pentru iniţierea şi monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenţilor biologici sunt necesare investigaţii pentru eventuale reacţii adverse sau complicaţii conform Fişei de evaluare şi monitorizare a pacientului cu D.A. forma moderat-severa aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, electroliti (Na+, K+), ASAT, ALAT, GGT, IgE, LDH, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară. La iniţierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverinţă de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijire carora este în evidenţa. În cazul afecţiunilor care reprezinta contraindicaţii relative este obligatoriu consultul de specialitate.

         Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toti pacientii cu D.A. în tratament cu agent biologic. În functie de particularitatile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita şi alte evaluări paraclinice şi interdisciplinare.

    4. Tratamentul pacientului cu D.A.

       D.A. este o afecţiune cu evoluţie cronică, cu numeroase episoade de acutizare. Tratamentele utilizate pana in prezent in D.A. isi propun sa obtina remisiunea sau diminuarea leziunilor si sa reduca simptomatologia subiectiva până la pragul de tolerabilitate al pacientului. Tratamentul pacientului este realizat pe o perioadă lungă de timp. Apariţia puseelor de acutizare nu este previzibilă şi nu poate fi prevenită prin administrare unii terapii topice. Din aceste considerente si nu numai, medicaţia în D.A. trebuie sa fie eficientă şi sigură în administrare pe termen lung.

       Terapia topică constituie o optiune de tratament frecvent utilizata atat ca monoterapie in formele usoare cat si ca terapie adjuvanta in formele moderat-severe. Eficienţa acestor medicamente a fost dovedită de numeroase studii, indiferent daca vorbim despre dermatocorticoizi, inhibitori topici de calcineurina sau creme emoliente.

       Tratamentul D.A. cu raze ultraviolete poate da rezultate satisfacatoare. Se poate utiliza atat PUVA (UVA plus 8-metoxi psoralen) cat si UVB cu banda ingusta. Aceste terapii se pot efectua atat in spital cat si in ambulatoriu.

       fizice

       Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu ciclosporină sau corticoterapie sistemica ( în special în pusee), în funcţie de particularitatea cazului. Pentru remisiune leziunilor de D.A. se pot efectua şi tratamente combinate.

       persoanelor

       Terapia sistematica actuala cu utilizarea de agenti biologici induce remisiuni de lunga durata si permite o calitate a vietii normala a pacientilor cu forme moderat sau severe de D.A.

    5. Terapiile biologice disponibile în România

       Dupilumab– este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 produs in celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu ajutatorul tehnologiei ADN recombinant. Realizeaza o actiune duala, inhibitoare asupra semnalizarii celulare a IL-4/IL-13 (receptorul alfa al interleukinei 4).

       informarii

       Dupilumab este indicat pentru tratamentul dermatiei atopice forma moderată la severă la pacienţii adulţi care sunt candidati pentru terapie sistemică.

       exclusiv

       Doza de dupilumab pentru pacienţii adulţi este de 600 mg (două injecţii de 300 mg) ca doza iniţială, urmată de administrare injectabilă subcutanată a unei doze de 300 mg, la interval de 2 săptămâni. Dupilumab se administraza injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepţia unei zone circulare cu o sferă de 5 cm situată periombilical. Daca injecţia este administrativă de o alta persoană, poate fi şi i regiunea superioara a braţului.

       Trebuie avuta în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care nu au prezentat răspuns dupa 16 săptămâni de tratament pentru dermatită atopică.

       Destinat

       Unii pacienţi cu raspuns parţial pot prezenta ulterior o îmbunăţire, ca urmare a continuării tratamentului după 16 săptămâni.

       Daca intreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesara, este totusi posibil ca pacienţii sa fie re-trataţi cu succes.

    6. Criterii de includere in tratamentul cu agenti biologici pentru pacienţii adulţi (peste 18 ani)Criterii de eligibilitate ale pacienţilor pentru agenţi biologici:

       • pacientul suferă de dermatita atopica ( forma moderat-severa (SCORAD  > 25) de peste 6 luni

         şi

       • DLQI > 10

         şi

       • pacientul sa fie un candidat eligibil pentru terapie biologică

         şi

       • eşecul, intoleranţa sau contraindicaţia terapiei clasice sistemice dupa cum urmează: îndeplinirea a cel putin unul din următoarele criterii:

         • a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) dupa cel putin 2 luni de la iniţierea tratamentului şi

       • îmbunătaţire a scorului DLQI cu mai putin de 5 puncte de scorul de la iniţierea tratamentului, dupa cel putin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care mentionam:

         sau

         • corticoterapie sistemica

         • ciclosporină 2 – 5 mg/kgc zilnic

         • fototerapie UVB cu banda ingusta sau PUVA terapie(minim 4 sedinte/saptamana)

           • a devenit intolerant sau are contraindicatii sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice

             sau

             fizice

           • pacientul este la risc sa dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depăşirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite

             sau

             persoanelor

           • sunt cu o boală cu recadere rapidă

    7. Consimţământul pacientului

       Pacientul trebuie sa fie informat în detaliu despre riscurile şi beneficiile terapii biologice. Informatii scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie sa aibă la dispoziţie timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declaratia de consimtamânt la initierea terapiei biologice. (a se vedea Anexa 2).

       informarii

    8. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu agenţi biologici

    Toţi pacienţii trebuie sa aibă o anamneză completă, examen fizic şi investigaţiile cerute de iniţierea terapiei biologice.

    Contraindicatii absolute (se vor exclude) :

    1. Pacienţi cu infecţii severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecţii oportuniste;

       exclusiv

    2. Antecedente de hipersensibilite la duplilumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;

    3. 3.Administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (exceptie pentru situaţii de urgenţă unde se solicită avizul explicit al medicului infecţionist)

    4. Orice alte contraindicaţii absolute recunoscute agenţilor biologici.

    Destinat

    Contraindicatii relative:

    1. Sarcina si alaptare

    2. Infectii parazitare (Helminth)

    3. Simptome acute de astm,stare de rau astmatic,acutizari,bronhospasm acut etc

    4. Afectiuni insotite de eozinofilie

    5. Infecţie HIV sau SIDA

    6. Afecţiuni maligne sau premaligne

    7. PUVA-terapie peste 200 şedinţe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporina

    8. Conjunctivita si cheratita

    9. Orice alte contraindicatii relative recunoscute agenţilor biologici

    EVALUAREA TRATAMENTULUI

    Evaluarea tratamentului este realizata pentru siguranţa pacientului şi pentru demonstrarea eficacitaţii terapeutice.

    Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic şi biologic al pacientului. Sunt esentiale pentru detectarea cat mai rapida a aparitiei unor evenimente medicale care necesita interventia medicului.

    Eficacitatea clinica se defineste prin obtinerea unui raspuns la tratament fata de momentul iniţial, obiectivat prin scorurile specifice.

    Ţinta terapeutică se defineşte prin:

    • scăderea cu 50% a scorului SCORAD faţă de momentul iniţierii şi

    • scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI faţă de momentul iniţierii

    fizice

    persoanelor

    Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii ţintei terapeutice nu s-a obţinut ţinta terapeutice. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariţiei unei reacţii adverse severe. În situaţiile în care se impune întreruperea tempora a terapiei biologice (deşi pacientul se afla în ţinta terapeutică – de ex. sarcina,interventie chirurgicală etc),tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice.

    informarii

    Daca se intrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenţionale sistemice si doar in cazul unui pacient nonresponder (conform definitiei anterioare) sau care prezinta reactii adverse importante si este eligibil conform protocolului se poate reinitia terapia biologica. Daca intreruperea tratamentului biologic este de data mai mica si pacientul este responder conform definitiei de mai sus, se poate continua terapia biologica.

    Calendarul evaluatorului:

    1. evaluare pre-tratament

    2. evaluarea siguraţiei terapeutice şi a eficacităţii clinice la 3 luni

    3. prima evaluare pentru atingerea tintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la initierea terapiei biologice.

       exclusiv

    4. monitorizarea menţinerii tintei terapeutice şi a sigurantei terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a tintei terapeutice (vezi 3.).

    1. ​Evaluarea de pre-tratament

       Destinat

       Pacientul trebuie evaluat de iniţierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele de investiţii:

       Severitatea bolii	SCORAD şi DLQI
       Stare generală (clinica de simptomatologie şi examen)
       Infecţie TBC
       Teste serologice	– HLG, VSH
       	– creatinina, uree , , electroliti (Na+,K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT, IgE, LDH
       Urina	analiza urinii
       Radiologie	Radiografie cardio-pulmonară
       Alte data de laborator semnificativ	– dupa caz

       • testul cutanat tuberculinic sau

       • IGRA

    2. ​Evaluarea sigurantei terapeutice si a eficacitatii clinice

       fizice

       Pacientul trebuie evaluat pentru siguranţa terapeutică şi eficacitatea clinică la 3 luni de la iniţierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigaţii:

       Severitatea bolii	SCORAD şi DLQI reduse
       Stare generală (clinica de simptomatologie şi examen)
       Teste serologice	– HLG, VSH
       	– creatinina, uree, electroliti (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT,IgE , LDH
       Urina	-analiza urinii
       Alte data de laborator semnificativ	– dupa caz

       persoanelor

       informarii

       exclusiv

       Destinat

    3. Prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice – la 6 luni de tratament continuu de lainitierea terapiei biologice

       Severitatea bolii	SCORAD redus cu 50% fata de momentul initerii şi DLQI (scăderea scorului cu minim 5 puncte fata de momentul initierii)
       Teste serologice	HLG, VSH
       	creatinina, uree, electroliti (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT,IgE , LDH
       Urina	Analiza urinii
       Alte data de laborator semnificativ	dupa caz

       fizice

       persoanelor

    4. Monitorizarea menţinerii ţintei terapeutice şi a sigurantei terapeutice se realizeaza la fiecare6 luni de tratament de la prima evaluare a ţintei terapeutice

    		Monitorizare
    Severitatea bolii	-SCORAD redus cu 50% fata de scorul iniţial – DLQI (menţinerea reducerii scorului cu minim 5 puncte fata de scorul iniţial).	la fiecare 6 luni
    Stare generală (clinica de simptomatologie şi examen)	Manifestari clinice (simptome şi/sau semne) sugestive pentru: infecţii , malignaţi etc.	la fiecare 6 luni
    Infecţie TBC		Dupa primele 12 luni pentru pacienţii care nu au avut chimioprofilaxie în acest interval este obligatorie testarea cutanata sau IGRA. Incepand cu al doilea an si pentru acestia se solicita doar avizul medicului pneumolog
    		Pentru ceilalţi pacienţi doar evaluarea anuală a medicului pneumo-ftiziolog
    		Daca se considera necesar de catre medicul pneumo-ftiziolog sau dermatolog se efectueaza din nou analizele (test cutanat sau IGRA).
    Teste serologice	HLG, VSH	la fiecare 6 luni
    	creatinina, uree, electroliti (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT,IgE , LDH	la fiecare 6 luni
    Urina	analiza urinii	la fiecare 6 luni
    Radiologie	radiografie cardio-pulmonară	Anual
    Alte data de laborator semnificativ	dupa caz	dupa caz

    • testul cutanat tuberculic sau

    • IGRA

    informarii

    exclusiv

    Destinat

    PRESCRIPTORI: tratamentul se iniţiaza si se continua de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Acestia au obligatia de a introduce pacientul in Registrul National de Dermatita Atopica.

    SCORUL DLQI pentru adulţi Scorul DLQI

    fizice

    Scorul DLQI – Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecţiune cutanată.

    Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experienţa sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul:

    persoanelor

    Scorul DLQI pentru adulţi

    Unitatea sanitară: Data:

    Nume pacient: Semnatura pacient:

    Diagnostic:

    Nume si parafa medic:

    informarii

    Adresa: Scor:

    Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viaţa ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifaţi câte o căsuţă pentru fiecare întrebare.

    1. În ultima săptămână, cât de mult aţi simţit senzaţii de mâncărime, înţepături, dureri sau rană

       exclusiv

       la nivelul pielii?

       Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc

    2. În ultima săptămână, cât aţi fost de jenat sau conştient de boală datorită pielii dvs.? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc

       Destinat

    3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu

       îngrijirea casei şi a grădinii?

       Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

    4. În ultima săptămână, cât de mult a influenţat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v- aţi îmbrăcat?

       Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

    5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activităţile sociale sau cele de relaxare?

       Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

    6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicaţi un sport? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

    7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu? Da/Nu Nerelevant

       Dacă "nu” în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii? Mult/Puţin/Deloc

    8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi cu partenerul sau oricare din prietenii apropiaţi sau rude?

       Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

    9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăţi sexuale? Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

    10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecţiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?

    fizice

    Foarte mult/Mult/Puţin/Deloc Nerelevant

    Vă rugăm să verificaţi dacă aţi răspuns la toate întrebările. Vă mulţumesc.

    persoanelor

    ©AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.

    Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:

    • 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului

    • 1 pentru "puţin"

    • 2 pentru "mult"

    • 3 pentru "foarte mult" şi pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.

    informarii

    Se va obţine un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieţii pacientului este mai afectată de boală.

    Interpretarea scorului:

    0 – 1 = fără efect asupra calităţii vieţii pacientului 2 – 5 = efect scăzut asupra calităţii vieţii pacientului

    6 – 10 = efect moderat asupra calităţii vieţii pacientului 11 – 20 = efect important asupra calităţii vieţii pacientului

    exclusiv

    21 – 30 = efect foarte important asupra calităţii vieţii pacientului.

    Anexa nr.2

    Declaraţie de consimţământ pacient adult

    Destinat

    DECLARAŢIE DE CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT

    Subsemnatul/Subsemnata menţionez că mi-a fost explicat pe

    înţelesul meu diagnosticul, planul de tratament şi mi s-au comunicat informaţii cu privire la gravitatea bolilor, precum şi posibilele reacţii adverse sau implicaţii pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv intr-o eventuala sarcina şi îmi asum şi însuşesc tratamentele propuse şi voi respecta indicaţiile date.

    Am luat la cunoştinţă că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidenţialitatea deplină asupra datelor mele personale şi medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătăţirea îngrijirii mele medicale, cât şi la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienţilor.

    1–1 (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul iniţierii terapiei nu sunt însărcinată şi nu alăptez şi mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunţ medicul curant dermato-venerolog. Am înţeles informaţiile prezentate şi declar în deplină cunoştinţă de cauză că mi le însuşesc în totalitate, aşa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. …………………………………………………………………………

    Pacient: (completaţi cu MAJUSCULE) Medic: (completati cu majuscule) NUME …………………………….. NUME……………………………..

    PRENUME ………………………. PRENUME………………………..

    Semnătura pacient: Semnătura şi parafa medic: Data: _ _/_ _/_ _ _ _

    Fişa de evaluare şi monitorizare a pacientului adult cu D.A. forma moderat-severa aflat în tratament cu agent biologic

    PACIENT

    Nume …………………………….. Prenume …………………………………

    fizice

    Data naşterii: 1–1–1–1–1–1–1–1–1 CNP:

    1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1–1

    Adresa …………………………………………………………………………………………………..

    persoanelor

    ……………………………………………………………………………………………………………..

    ……………………………………………………………………………………………………………. Telefon ………………………

    Medic curant dermatolog:

    Nume …………………………………………………………. Prenume …………………………………….

    Unitatea sanitară ……………………………………………………………………………………………….

    Adresa de corespondenţă …………………………………………………………………………………..

    informarii

    Telefon: ………………………… Fax …………………….. E-mail ………………………..

    Parafa: Semnătura:

    1. CO-MORBIDITĂŢI:

       exclusiv

       Destinat

       Pacientul a prezentat următoarele afecţiuni (bifaţi varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizaţi detalii)

       	DA/NU	Data diagnostic (lună/an)	Tratament actual
       Infecţii acute
       Infecţii recidivante/persistente
       TBC – dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament şi data ultimei evaluări ftiziologice
       HTA
       Boala ischemică coronariană/IM
       ICC
       Tromboflebită profundă
       AVC
       Epilepsie
       Astm bronşic
       BPOC
       Ulcer gastro-duodenal
       Boli hepatice

       Boli renale
       Diabet zaharat – tratament cu: dietă 1-1 oral 1-1 insulină 1-1
       Afecţiuni sanguine – descrieţi
       Reacţii (boli) alergice locale 1-1 – generale 1-1
       Afecţiuni cutanate
       Neoplasme – descrieţi localizarea
       Spitalizări
       Intervenţii chirurgicale
       Alte boli semnificative

       fizice

       persoanelor

       informarii

    2. DIAGNOSTIC ŞI ISTORIC D.A. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament) Certificat de diagnostic de D.A. : anul luna _ _

       Data debutului: anul _ _ _ _ luna _ _

       exclusiv

    3. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR – se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor

       Destinat

       (în cazul modificarii dozelor se trece data de începere şi de oprire pentru fiecare doza)

       Medicament	Doză	Data începerii	Data opririi	Observatii (motivul intreruperii, reactii adverse*, ineficienta etc. )

       *) termenele de "reacţii adverse" se refera la reacţii adverse majore, de principiu manifestarile digestive de tip dispeptic nu se incadreaza la aceasta categorie şi nu justifica întreruperea/modificarea terapiei.

       În caz de intoleranţă MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexaţi documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizaţi detalii privitor la alta terapie actuală.

    4. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE:

       Medicament	Doza actuală	Din data de:	Puteţi confirma că pacientul foloseşte continuu această doză – DA/NU

    5. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU D.A. :

       Medicament	Doză	Date începerii	Observatii (motivul introducerii)

       fizice

    6. EVALUAREA CLINICA:

       Date: _ _/_ _/_ _ _ _ _

       persoanelor

       Greutate (kg): _ _ _ Talie (cm): _ _ _

       	La iniţierea terapiei	Precedent	Actual
       Scor SCORAD
       Scor DLQI (se vor anexa formulare semnate de pacient si semnate si parafate de medicul dermatolog curant)

       informarii

    7. EVALUARE PARACLINICĂ:

       exclusiv

       Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura şi parafa medicului curant dermatolog

       Destinat

       Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.

       Analiza	Data	Rezultat	Valori normale
       VSH (la o oră)
       Hemograma:
       Hb
       Hematocrit
       Număr hematii
       Număr leucocite
       Număr neutrofile
       Număr bazofile
       Număr eozinofile
       Număr monocite
       Număr limfocite
       Număr trombocite

       Altele modificate
       Creatinină
       Uree
       Electroliti (Na+, K+)
       TGO (ASAT)
       TGP (ALAT)
       GGT
       IgE
       LDH
       Sumar de urină
       Radiografie pulmonară
       Testul cutanat tuberculinic sau IGRA
       Alte date de laborator semnificative

       fizice

       persoanelor

       informarii

    8. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS:

       exclusiv

       INIŢIERE 1 –1

       Destinat

       Agent biologic (denumire comercială) ……………………………. (DCI) ……………………….

       	interval	administrare a datelor	doza	mod administrare
       1	Vizita îniţială	zz/ll/a
       2	Vizita de evaluare	zz/ll/a

    9. REACŢII ADVERSE (RA) legat de terapia D.A. (descriere a RA aparute de la completarea ultimei fişe de evaluare; prin RA se intelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relaţia de cauzalitate fata de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel putin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariţiei/rezolvarii, tratamentul aplicat):

       …………………………………………………………………………………………………………………….

    10. COMPLIANŢA LA TRATAMENT:

        Buna 1 –1 Necorespunzătoare 1 –1

    11. CONCLUZII, OBSERVAŢII, RECOMANDĂRI:

        …………………………………………………………………………………………………………………….

        NOTA:

        fizice

        Fişa se completează citeţ, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare şi precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Naţional de D.A. Este obligatorie introducerea in Registrul National de D.A.si a unui pacient care are terapie conventionala sistemica din momentul initierii acesteia sau din momentul preluarii pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu mentionarea la rubrica de observatii din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consutlatie, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilitatii acestuia.

        persoanelor

        Completa fişei se face la iniţierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea ţintei terapeutice, la sase luni de la initierea terapiei biologice şi apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie pastrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fişe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate.

        Anexa nr. 4

        Standardul de diagnosticare a Hanifin Rajika

        informarii

        1. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici de bază descrise mai jos

           1. Prurit

           2. Morfologia şi distribuţia tipică: Lichenificare flexurală la adulţi

              Erupţii faciale şi pe zonele de flexie la sugari şi copii

           3. Dermatită cronică sau cu recăderi

              exclusiv

           4. Antecedente personale sau familiale de atopie (astm bronşic, rinită, dermatită atopică)

        2. Trebuie să aibă trei sau mai multe caracteristici minore următoarele:

           1. Xeroza

           2. Ihtioză/hiperlinearitate palmară, keratoză pilară

           3. Reacţie imediată (de tip I) la testele cutanate

              Destinat

           4. IgE seric crescut

           5. Vârsta precoce a debutului

           6. Tendinţa spre infecţii cutanate (în special Staph. aureus şi herpes simplex)

           7. Dermatită nespecifică a mâinii sau piciorului

           8. Eczema mamelonară

           9. Cheilită

           10. Conjunctivită recurentă

           11. Pliul infraorbitar Dennie -Morgan

           12. Keratoconus

           13. Cataractă subcapsulară anterioară (14)Pigmentare periorbitară

    1. Paloare facială, eritem facial

    2. Pitiriazis alb

    3. Pliuri anterioare ale gâtului

    4. Prurit indus de hipersudoratie

    5. Intoleranţă la lâna şi solvenţi lipidici

    6. Dermatita folliculară

    7. Intoleranţă alimentară

    8. Leziuni influenţate de mediu şi factori emoţionali

    9. Dermografism alb şi albire întârziată"

43. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 317 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 318 cod (A10BD15): DCI COMBINAŢII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) cu următorul cuprins: