ANEXĂ din 11 martie 2022

Notă …

Conținută de ORDINUL nr. 702/133/2022, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 242 din 11 martie 2022. 1.La anexa nr. 1, în tabel, poziția 95 se modifică și va avea următorul cuprins:

 … 2.La anexa nr. 1, în tabel, după poziția 286 se introduc 12 noi poziții, pozițiile 287-298, cu următorul cuprins:

 … 3.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 22 cod (A04AA55): DCI COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 22 cod (A04AA55): DCI COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)I.Indicație terapeutică:– prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină …  … II.Stadializarea afecțiunii: EMESIS-UL– Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei) … – Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie) … – Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapie …  … III.Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– vârsta: peste 18 ani … – tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt emetogene …  … IV.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Doza: Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg/0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie.Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron … V.Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– parametrii clinici:• răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență)• control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară)• fără greață (conform Scala Likert) … – parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron/netupitant nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG … – periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite …  … VI.Criterii de excludere din tratament:– Reacții adverse severe – nu este cazul … – Comorbidități – nu este cazul … – Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeză refractară la tratament și necesită medicație de urgență …  … VII.Reluare tratament (condiții) – NA … VIII.Prescriptori: Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică.” …  … 4.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 95 cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII ȘI ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 95 cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII, ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE ȘI LA ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERETratamentul cu hormon de creștere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuală fiind un produs biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securității terapeutice rămâne o preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara indicațiilor din acest protocol.A.COPIISCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPIIPromovarea pe termen scurt și lung a unei creșteri liniare compensatorii la anumite categorii de copii hipostaturali – deficit de hormon de creștere (GH), sindrom Turner, mutații SHOX, copii născuți mici pentru vârsta gestațională (SGA nerecuperat), copii cu boli renale cronice.Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ, atingerea înălțimii finale a populației de referință, dacă este posibil – pentru categoriile sus-menționate.Substituția GH după închiderea cartilajelor de creștere la copii cu deficit reconfirmat de GH – perioada de tranziție.I.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREȘTEREI.1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGHI.1.1.Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficiență demonstrabilă de hormon de creștere (GH), prin integrarea criteriilor auxologice cu investigații biochimice, hormonale și auxologice.Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ*):– Criteriul auxologic … – Talie ≤ -2,5 DS față de media pentru vârstă sau sexsauTalie între -2 și -2,5 DS și accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7 DS/2 ani sau cu 1 DS/interval nedefinitsauTalie între -2 și -2,5 DS și talie mai mică cu 1,6 DS sub talia țintă genetic … – Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere față de vârsta cronologică … – Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreției GH (anexa 1) sau 1 test negativ și o valoare a IGF-1 în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. În cursul testelor sunt necesare minim 4 probe de GH. … – Primingul este obligatoriu la fete ≥ 13 ani și la băieți ≥ 14 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar … Se recomandă efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică ≥ 10 ani și băieți ≥ 11 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puțin de 2 DS sub media populației de referință (în limite normale).*) EXCEPȚII/SITUAȚII PARTICULARE:Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creștere recuperatorie sau care se încadrează la punctul 1.1.– la această categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va iniția după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al oncologului și/sau neurochirurgului. … Pacienții cu deficit de GH dobândit postoperator și/sau postiradiere nu necesită documentarea prin testarea dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului pentru vârstă și sex sau dacă asociază minim un alt deficit hipofizar.Nou-născuții**), sugarii și copiii mici (1 – 3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit congenital de GH (hipoglicemii persistente și/sau recurente la care au fost excluse toate celelalte cauze pediatrice de hipoglicemii), care au imagistică cerebrală sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii de tijă) și/sau coexistența a cel puțin încă unui deficit de hormoni hipofizari) – pot beneficia de terapia cu Somatropinum fără testarea în dinamică a secreției.**) La nou născut cu vârsta <7 zile este nevoie și de o valoare gh < 5 ng ml.Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH – IGF1 și are aceeași indicație de principiu dacă îndeplinește concomitent toate următoarele condiții:– au statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă și sex; … – statură mai mică de 2 DS față de talia medie parentală exprimată în DS; … – au VO normală sau întârziată față de vârsta cronologică; … – au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă; … – fără istoric de boli cronice, cu status nutrițional normal (IMC > -2 DS pentru vârstă și sex conform criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creșterii … Această indicație se codifică 251. … I.1.2.Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom Turner și copiilor de ambele sexe cu deficitul genei SHOX (deleție completă sau mutații).Următoarele CRITERII TREBUIE ÎNDEPLINITE CUMULATIV:– Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie; … – Se recomandă inițierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani de vârstă), de îndată ce există dovada falimentului creșterii (talie sub -1,8 DS față de media populației normale) și părinții/aparținătorii sunt informați în legătură cu riscurile și beneficiile acestei terapii; … – Se recomandă introducerea la o vârstă adecvată (11 – 12 ani) a terapiei cu hormoni sexuali pentru sindromul Turner; deleția unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu este considerat sindrom Turner fiind catalogat ca și insuficiență ovariană primară; … – La fetele cu sindrom Turner, în cazul prezenței cromozomului Y în întregime sau fragmente (evidențiate prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică înainte de începerea tratamentului. Prezența la examenul clinic a unor semne de masculinizare/virilizare impune precauție și consultarea unui centru de genetică moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic. … Această indicație se codifică 865. … I.1.3.Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu boală renală cronică (filtrat glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp sup corp) cu condiția să îndeplinească toate condițiile de mai jos:– talie ≤ -2 DS; … – criteriile de velocitate descrise la 1.1; … – status nutrițional optim; … – anomaliile metabolice minimizate; … – terapia steroidă redusă la minim. … În timpul terapiei este obligatoriu:– Asigurarea unui aport caloric adecvat și a unui aport proteic optim; … – Corectarea anemiei; … – Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l); … – Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori față de limita superioară pentru vârstă, PTH <800 pg ml pentru irc std 5 și pth < 400 2 – 4); … – Administrare de derivați de vitamina D. … Această indicație se codifică 251. … I.1.4.Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestațională (SGA, MVG) este indicată și este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care îndeplinesc toate următoarele criterii:– Au greutatea la naștere sub 2 DS sau/și lungimea sub 2 DS raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaționale (anexa 2); … – Au la 4 ani o statură ≤ -2,5 DS; … – Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică; … – Au IGF-1 mai mic sau normal pentru vârstă. … Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o formă de nanism SGA și are aceeași indicație de principiu.Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic conform criteriilor Netchine-Harbison – anexa 3 – după efectuarea diagnosticului diferențial).Considerații de terapie:– Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil); … – Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani; … – Copiii cu SRS cu vârstă mai mică de 4 ani pot fi avuți în vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri selectate și cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil); … – Se recomandă temporizarea inițierii terapiei până la corectarea deficitului caloric. … Această indicație se codifică 261. + 
Considerații tehniceStandardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România – anexa 4 (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naștere sunt cele publicate de OMS în urma studiului INTERGROWTH-21st – anexa 2 (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich Pyle, 1959Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internațional acceptat (IRP IS 98/574)Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclusTestele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în anexa 1Diagnosticul și tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele dinamice este obligatoriu.DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată)/2] x 0,72Primingul se va realiza:– la fete cu Oestrogel ½ regleta/zi (adică 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi … – la băieți cu testim/androgel ½ doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone propionat 50 mg – testare după 7 zile … – atât la fete cât și la băieți ß-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare. …  …  … I.2.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu rhGH (* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni):– criterii antropometrice* … – radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**; … – dozare IGF-1*; … – dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**. … – biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină* … – dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcției suprarenale sau gonadice*. … – imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la pacienții de la punctul 1.1). … – în funcție de categoria de pacienți eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*, excludere documentată a altor cauze de hipostatură – talie părinți, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice). …  …  … II.CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENȚĂ STATURALĂDeficiența staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situație "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene. … III.SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENȚĂ STATURALĂTerapia cu rhGH (somatropin) trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecții subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecțiune – între 25 – 60 mcg/kg corp/zi până la terminarea creșterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situații de oprire definitivă a tratamentului") sau apariția efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare. Se va folosi doza minimă eficientă și dozele se vor manipula în funcție de încadrarea diagnostică și de răspunsul la terapie. … IV.CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)IV.1.Inițierea și monitorizarea pacienților se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (București, Cluj, Tg. Mureș, Iași, Timișoara, Constanța, Craiova, Sibiu) numit evaluator.Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametri:– auxologici … – de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcție tiroidiană și dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic) … – clinic (efecte adverse) … – aderența la tratament … Vârsta osoasă se va monitoriza la 6 – 24 luni în mod individualizat. … IV.2.Criterii de apreciere a eficienței terapiei:În cursul primului an de tratament:– în nanismul prin deficit GH un câștig DS talie de cel puțin 0,5 … – în nanismele GH suficiente un câștig în DS talie de cel puțin 0,3 … În cursul următorilor ani de tratament:– reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepția cazurilor în care înălțimea a ajuns deja pe canalul genetic de creștere. … Rezultatul reevaluării poate fi:– Ajustarea dozei zilnice … – Oprirea temporară (minim 6 luni) sau definitivă a tratamentului. …  … IV.3.Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii:– Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau … – Viteza de creștere sub 2,5 cm pe an sau … – Atingerea taliei dorite sau … – Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani … – Neîndeplinirea criteriului de eficiență terapeutică specific de la punctul IV.2. …  …  … V.Prescriptori: medici endocrinologi și/sau medici nefrologi (pentru I. 1.3 – boala cronică de rinichi). Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării și complianța între evaluări. …  … B.PACIENT CU DEFICIT DE GH AFLAT ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE (COPILĂRIE- ADULT):Perioada de tranziție la pacienții cu deficit de hormon de creștere (DGH) cu debut în copilărie- este definită ca o etapă de dezvoltare care începe la mijlocul adolescentei până la 6-7 ani după atingerea înălțimii adulte.Chiar dacă o viteză de creștere sub 2 cm pe an la un adolescent indică faptul că creșterea statură se încheie, o creștere somatică dependentă de hormonul de creștere (GH) va continua în următorii ani; hormonul de crestere are efecte asupra metabolismului osos și lipidic, compoziției corpului și calității vieții (QoL), și după atingerea înălțimii adulte;Diagnosticul de DGH persistent este important, deoarece pacienții necesită continuarea tratamentului cu hormon de creștere uman recombinant (rhGH) pentru a obține mineralizarea completă a scheletului și pentru a preveni potențialele modificări ale compoziției corporale și ale metabolismului lipidic găsite la adulții cu DGH.După oprirea tratamentului cu rhGH în scopul promovării creșterii (atingerea vârstei osoase/vitezei de crestere conform pct. IV.3 de la lit. A) pacientul va fi reevaluat în vederea stabilirii statusului de persistența a deficitului GH și oportunității inițierii tratamentului cu somatropinum în doză substitutivă.Reevaluarea în acest scop se va face la interval de 1- 2 luni după întreruperea terapiei de promovare a creșterii cu Somatropinum –de catre medicul care a initiat si monitorizat terapia in scopul promovarii cresterii.Retestarea nu este necesară la:• pacienții în tranziție cu deficite hormonale hipofizare multiple (≥ 3) indiferent de cauză și niveluri scăzute de IGF-1 seric (<–2,0 SDS);• la pacienții cu defecte genetice dovedite care afectează axele hipotalamo-hipofizare;• la pacienții cu defecte structurale ale regiunii hipotalamo-hipofizare cu excepția neurohipofizei ectopiceLa acesti pacienți terapia cu rhGH poate fi continuată în scop substitutiv.Pacienți care se vor reevalua printr-un test de stimulare de GH în faza de tranziție:• pacienti cu DGH izolat idiopatic, care au niveluri de IGF-1 seric normal- scăzute (între 0 și –2 SDS) sau scăzute (<–2 SDS) ;• pacienți cu DGH idiopatic care asociază încă un deficit adenohipofizar;• pacienți cu DGH izolat cu hipoplazie hipofizară sau neurohipofiza ectopică;• istoric de iradiere craniană (la acesti pacienți –se are in vedere retestarea și mai târziu în timpul perioadei de tranzitie sau la vârsta adultă– daca dovedesc status de suficienta GH la prima testare fiind cunoscut că riscul de dezvoltare a DGH persistent după radioterapie este cu atât mai crescut cu cat dozele de radiații sunt mai mari și cu cât durata de timp de la terapie este mai mare.Atunci când sunt prezente si alte deficite hipofizare ele trebuie substituite adecvat înainte de retestare;La pacienții cu DGH izolat idiopatic – și IGF-1 seric ≥0 SDS, -retestarea și terapia cu rhGH nu sunt necesare; cu toate acestea, este rezonabil să se continue urmărirea pe termen lung în cazul în care dezvoltă DGH întârziat.Pot fi utilizate ca si teste de stimulare ale secreției GH :– Testul la insulină ITT (folosind cut-off: GH = 5,0 ng/ml dar dacă testul este contraindicat sau nu este fezabil să fie efectuat se poate efectua … – Testul la Arginina + GHRH* ( folosind cut-off in funcție de IMC): IMC <25 kg mp- gh<11 ng ml ;imc 25-30 mp-gh 30 kg/ mp, GH<4 ng ml) sau … – Testul la glucagon (folosind un cut-off GH de 3 ng/ml) sau … – Testul Macimorelină* (folosind un cut-off GH = 2,8 ng/ml). … (* preparatele nu sunt înregistrate în România)În momentul întreruperii rhGH și reevaluării statusului axei GH-IGF1, pacientul trebuie să aibă si o evaluare completă care să includă: compoziția corporală, densitatea minerală osoasă, profilul lipidic și glucidic . Dacă DGH este confirmat și este reinstituita terapia rhGH in scop substitutiv – aceste examene trebuiesc efectuate periodic, așa cum este prezentat in sectiunea C.La reluarea terapiei cu rhGH la pacienții în tranziție, poate fi luată în considerare doza rhGH la 50% din doza utilizată în copilărie.Ulterior se poate trece la doza pentru persoanele de sub 30 ani respectiv 0,4-0,5 mg/zi. Nivelurile serice de IGF-1 trebuie monitorizate pentru a evita depășirea limitei superioare a intervalului normal (IGF-1 >2 SDS). Doza trebuie modificată în funcție de răspunsul clinic, nivelurile serice de IGF-1, efectele secundare și considerentele individuale ale pacientului .Pacientii vor fi monitorizati ca tineri adulti conform sectiunii C. … C.ADULTI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE + 
IntroducereDeficitul de hormon de creștere la adult (DGHA) este o entitate clinică bine conturată, important de diagnosticat datorita consecințelor sale. Astfel DGHA se poate asocia cu reducerea calității vieții, în special prin reducerea forței musculare și a capacității de efort, alterarea compoziției corporale (reducerea masei musculare și cresterea țesutului adipos), osteopenie/osteoporoza. Insă DGHA este de asemenea asociat cu insulinorezistența și alterarea factorilor de risc cardiovascular. Pe termen lung, este cunoscut faptul că pacienții cu hipopituitarism și deficit de GH au o prevalență crescută a bolilor cardiovasculare (Toogood A 2004) și a diabetului zaharat (Abs R 1999). In prezent, există studii care au arătat ca tratamentul cu hormon de creștere ameliorează insulinorezistența, factorii de risc cardiovascular și calitatea vieții.Pacienții cu hipopituitarism și DGHA care primesc doar tratament convențional, fără tratament cu hormon de creștere, au o mortalitate crescută (Rosen T 1990, Tomlinson JW 2001, Bates AS 1996). Svensson a arătat într-un studiu prospectiv ca tratamentul cu GH timp de 3 ani s-a asociat cu o reducere a mortalității la rate similare cu populația generală (Svensson J 2004).La nivel internațional, există protocol de tratament al deficitului de GH la adulți, elaborat în aprilie 1997 de GH Research Society (GRS), care a convenit pentru organizarea unui workshop international, care a formulat Ghidurile de Consens pentru Diagnosticul si Tratamentul Adultilor cu DGHA, ghiduri care au fost aprobate la nivel internațional de către autoritățile de sănătate și asociațiile profesionale.Recomandările GRS au fost modificate dupa organizarea celui de-al doilea workshop, in 13-15 martie 2007, la Sydney Australia, unde au fost inglobate in ghiduri noutățile care au apărut în ultimii 10 ani (1). + 
Obiectivele terapiei stabilite în ghidul de consens(1)I.1.Tratamentul cu GH la adulții cunoscuți cu DGH din copilărie și care au atins inălțimea finală• Scopul tratamentului după oprirea creșterii liniare este acela de a dobândi dezvoltarea somatică completa incluzand acumularea de masă osoasă și masă musculară• Terapia de substituție cu GH este bine să fie continuată la toti adulții tineri cu DGHA persistent după atingerea înălțimii finale• Adolescenții cu DGH care refuză tratamentul trebuie sa fie atent monitorizați. Evidența unor anomalii ale compoziției corporale trebuie să fie un indicator puternic pentru reînceperea tratamentului cu GH, după o nouă discuție cu pacientul. … I.2.Tratamentul cu GH la pacientii cu DGHA dobândit în viața adultă:• îmbunătățire a compoziției corporale• prezervării masei scheletale• normalizarea factorilor de risc cardiovascular• menținerea statusului IGF-1• nivel optim de funcționare fizică si psihologică … I.CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTUL CU HORMON DE CRESTERE LA ADULT (DGHA)I.1.Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGH (care necesită testarea prealabila pentru DGHA)1.Adulții cu DGH cu debut în copilarie care nu au beneficiat de initierea tratamentului substitutiv la inceputul perioadei de tranzitie; … 2.Pacienții cu semne și simptome de boala hipotalamo hipofizară … 3.Pacienții care au fost supuși radioterapiei craniene, terapiei chirurgicale sau antitumorale. La această categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va iniția după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al oncologului. … 4.Pacienții care au suferit leziuni cerebrale traumatice (LCT) sau hemoragie subarahnoidiană la care testarea pentru DGHA trebuie luată în calcul nu mai devreme de 12 luni de la producerea traumatismului. … N.B. DGHA izolat, idiopatic care poate aparea de novo la adulți, mai ales odată cu înaintarea în vârstă, nu este recunoscut ca entitate cu indicație de terapie substitutivă cu rhGH . … I.2.Testele diagnostice pentru DGHA1.IGF-1 +/- IGF BP3 … 2.Testul de toleranță la insulină (TTI) … 3.Testul la glucagon … 4.Testul la GHRH și arginină hidroclorid … 5.Testul GHRH+growth hormone-releasing peptide (GHRP) … 6.Testul la macimorelin … I.2.1.Ierarhizarea centrelor in care se poate efectua testarea:Screening –ul DGHA prin măsurarea IFG1 bazal poate fi făcută de orice medic specialist endocrinolog.Evaluarea completă pe baza protocolului prezent și completarea recomandărilor de tratament se va face doar în centrele universitare agreate, și anume în clinicile de endocrinologie din București, Cluj Napoca, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Sibiu, Craiova și Constanța … I.2.2.Efectuarea testelor dinamice (Vezi anexa 5)1.TTI – testul recomandat; evaluează integritatea axei hipotalamo-hipofizare și are avantajul stimulării ACTH. … 2.Glucagon – alternativa potrivită pentru cazurile cand TTI este contraindicat sau când GHRH sau GHRP nu sunt disponibile … 3.GHRH+arginină hidroclorid – evaluează capacitatea secretorie maximală … 4.GHRH+growth hormone-releasing peptide (GHRP) – evaluează capacitatea secretorie maximală … 5.Macimorelin – agonist sintetic al receptorului GH-relinei, cu administrare orală. aprobat de EMA pentru testarea rezervei de GH la adulți, … Nota: 1. Pentru pacienții care au 3 sau mai mult de 3 deficiente ale hormonilor hipofizari deja în tratament de substituție și o concentrație serică a IGF-1 sub limita inferioară a normalului pentru vârsta și sex au probabilitate > de 97% de a avea DGHA, nu se efectueaza testele de stimulareNota:2. Pacientii adulti tineri cu DGH cu debut în copilarie tratați cu rhGH pentru promovarea creșterii și ulterior cu terapie rhGH de substituție introdusă in perioada de tranzitie timpurie- conform sectiunii B- vor continua tratamentul fara retestareNota:3.La celelalte categorii de pacienți, este suficient un singur test de stimulare pentru diagnosticul de DGHA. … I.2.3.Valorile prag la testele de stimulare (cutoff)Pragul pentru diagnosticul DGHA variază în funcție de tipul testului ales• Pentru TTI si testul cu glucagon, valoarea prag (cutoff) pentru GH este • Pentru GHRH+arginina hidroclorid:– IMC <25 kg mp, gh<11 μg l … – IMC 25-30 kg/mp, GH<8 μg l … – IMC >30 kg/ mp, GH<4 μg l … • Pentru Macimorelin valoarea prag (cutoff) pentru GH este <2,8 μg/l (ng/dl)• Testele de stimulare trebuie efectuate doar în unitățile specializate de boli endocrine, unde astfel de teste sunt realizate frecvent.• Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internațional acceptat (IRP IS 98/574)• Standardul internațional aprobat de OMS pentru IGF-1 este 02/254 (ref 10). … I.2.4.Limitările testelor de stimulare:• Variabilitatea interindividuală in ceea ce privește răspunsul la teste• TTI este contraindicat la pacienții cu cardiopatie ischemică, comițialitate• Testele combinate explorează atât hipotalamusul cât și glanda pituitară, astfel încât DGHA determinată de o afecțiune hipotalamică să nu fie omisă• TTI a demonstrat cea mai mare sensibilitate si specificitate în primii 5 ani dupa iradiere, fapt demonstrat de studiile cu pacienți tratați prin iradiere craniană• TTI este necesar să fie efectuat și în cazul pacienților care au primit iradiere craniană, și la care nivelul GH după efectuarea testului GHRH + arginina este normal• La pacientii cu iradiere craniana si la cei cu leziuni inflamatorii și infiltrative, DGHA poate apărea la câțiva ani după prima iradiere• Arginina hidroclorid, Clonidina, L-DOPA nu sunt teste utilizate pentru adulți …  … I.3.Markerii biochimici pentru acțiunea GH• IGF-1 – valoare de screening bună pentru pacienții tineri <40 de ani și bmi <25kg m2 cu evidență hipopituitarism• Un IGF-1 normal nu exclude un DGHA la orice vârstăNivelurile de IGF-1 sunt dependente de mulți factori:– La pacienții obezi, secretia de GH este suprimată, dar nivelul de IGF-1 este normal … – La pacienții subnutriți, IGF-1 este scăzut … • Nu există nici o altă alternativă superioaăa IGF-1, pentru a aprecia acțiunea GH …  … II.Tratamentul pacienților adulți cu DGHAScopul tratamentului de substituție cu GH este acela de a corecta anomaliile metabolice, funcționale sau psihologice asociate DGHA. Toți pacienții care au documentat DGHA sever sunt eligibili pentru terapia de substituție cu GH.II.1.Ghidurile pentru stabilirea dozei optime• Secreția de GH este mai mare la pacienții tineri față de cei în vârstă și la femei comparativ cu barbații• Doza inițială recomandată este mentionata in sectiunea IV la schema de tratament a adultilor cu deficit de GH• Stabilirea dozei în funcție de greutatea corporală nu este recomandată din cauza existenței unei mari variatii interindividuale in absorbție, în senzitivitatea la GH, și in lipsa unei dovezi clare ca administrarea unei doze de substituție mai mari este necesară pentru pacienții cu greutate corporală mai mare. Este recomandat ca GH să fie administrat seara la culcare pentru a mima secreția de GH din timpul nopții.• Creșterea dozelor trebuie să fie graduală, individualizată și condusă in funcție de răspunsul clinic și biochimic apreciat prin dozarea IGF1 plasmatic la fiecare 6 săptămani, dupa orice modificare de doză• Dozele recomandate pentru adolescenti in perioada de tranzitie sunt intermediare intre dozele necesare pentru perioada de crestere si cele necesare pentru adulti … II.2.Interacțiunile hormonale + 
Terapia cu hormoni sexuali• Terapia de substituție cu steroizi sexuali trebuie să fie optimizată inainte de testarea GH sau inițierea terapiei de substituție cu GH• Studierea interacțiunilor între terapia de substituție cu steroizi sexuali și acțiunea GH a demonstrat că estrogenii administrați pe cale orală diminuează acțiunea GH, conducând la necesitatea administrării unor doze mai mari de GH• Este preferabil ca terapia de substituție cu estrogeni la pacientele cu hipopituitarism să fie administrată pe cale transdermică datorită interacțiunilor cu GH și necesitatea creșterii dozelor de GH• Terapia de substituție cu hormoni sexuali după perioada normală de menopauză trebuie sa fie bazată pe recomandările normale pentru populația generală• Orice modificare în regimul terapeutic estrogenic necesită o reevaluare a dozajului de GH• Spre deosebire de terapia estrogenică, aceste considerente nu se aplică terapiei de substituție androgenice + 
Terapia de substituție glucocorticoidă• GH și IGF-1 influențează metabolismul glucocorticoizilor prin reglarea activitatii 11 ß hidroxisteroid dehidrogenazei, tip 1 (11 ß-HSD1), enzimă care convertește cortizonul inactiv în cortizol. Inițierea terapiei de substitutie cu GH poate demasca o insuficiență adrenală secundară la unii pacienți prin reducerea activității 11 ß-HSD1• La pacienții cu insuficiență adrenală centrală, inițierea terapiei cu GH poate necesita creșterea dozei de hidrocortizon• Este necesară monitorizarea atentă a pacienților, în ceea ce privește greutatea, apetitul, sau dispoziția pentru evaluarea necesarului de glucocorticoizi și eventuala modificare a dozelor de glucocorticoizi + 
Terapia de substituție tiroidiană• Măsurarea TSH nu este de ajutor la pacienții cu hipopituitarism• GH crește conversia periferică a tiroxinei in triiodotironină• GH poate releva un hipotiroidism central preexistent, care este recunoscut printr-o scădere a nivelului seric fT4 sub limita normală• La pacienții cu terapie de substituție tiroxinică, terapia cu GH poate necesita ajustarea dozelor de hormoni tiroidieni … II.3.Monitorizarea eficientei• Examinarea clinică atentă, precum monitorizarea greutății, înălțimii și indexului de masă corporală sunt necesare înainte de începerea terapiei• Pentru monitorizarea răspunsului la terapia GH poate fi folosit ca parametru obiectiv compoziția corporală Compozitia corporala poate fi masurata prin antropometrie simpla (ca de exemplu: circumferința taliei, pliuri cutanate) sau prin bioimpedanța sau DXA. Recomandările internaționale acceptate privind circumferința taliei sunt cele definite de Federația Internațională a Diabetului și când vor fi disponibile, ghidurile naționale. Compoziția corporală trebuie sa fie evaluată cel putin o dată pe an. Beneficiul așteptat este de reducere a masei grase și îmbunătățirea procentului de masă slabă.• DXA este folosită ca metodă sigură pentru evaluarea densității osoase (DMO), un parametru important al terapiei de substituție cu GH. In primul an de tratament, densitatea osoasa minerală poate scădea din cauza remodelării osoase. DXA este recomandată sa fie efectuată la fiecare 2 ani. Dacă DMO măsurată prin DXA la inițierea tratamentului este redusă, la doi ani se va evalua necesitatea introducerii altor modalități terapeutice pentru afectarea osoasă.• IGF-1 seric este un indicator al acțiunii hepatice GH și este cel mai util marker seric pentru titrarea dozei de GH. In cazul ajustării dozei, evaluarea trebuie sa fie efectuată nu mai devreme de 6 săptămâni dupa schimbarea dozei. Valorile IGF-1 trebuie să fie menținute sub limita superioară a normalului (pentru vârsta și sexul pacientului), inclusiv pentru acei pacienți care au DGHA dovedit și care prezintă valori ale IGF-1 normale. Dupa stabilirea dozei optime de tratament cu rhGH, monitorizarea eficienței si complianței la tratament se face prin evaluarea IGF1 seric la 6 luni.• Pacienții cu hipopituitarism au un risc crescut de boala cardiovasculară. Nu există date care sa ateste efectele terapiei GH asupra evenimentelor cardiace. O meta-analiză de studii clinice controlate placebo a indicat o imbunatatire a unor markeri ca presiunea diastolica, masa totala de tesut adipos, LDL (low density lipoprotein), sau colesterol care a aparut odata cu terapia de substitutie cu GH. Pe langa măsurarea circumferinței taliei, acești markeri ai riscului cadiovascular trebuie monitorizați in fiecare an la toți pacienții. Obiectivele tratamentului cardiovascular pentru pacienții adulți cu DGHA trebuie sa fie asemănător cu cel adresat populației generale. Glicemia a jeun trebuie să fie monitorizată anual din cauza creșterii prevalenței obezității la acești pacienți.• Calitatea vieții (QoL) la pacienții adulți cu DGHA este deteriorată: nivelele de energie, satisfacerea partenerului, zilele de boala. Chestionare specifice relaționate la afecțiune QoL trebuie să fie validate pentru fiecare țară. … II.4.Siguranta terapiei cu rhGH + 
Rezistenta la insulina• Tratamentul cu GH este recunoscut ca o terapie sigură dacă standardele de tratament sunt urmate corect• Terapia cu GH nu este asociată cu o creștere a incidenței diabetului zaharat de tip 1 sau 2. Poate crește rezistența la insulină si poate determina o inrăutățire a toleranței la glucoză. Indivizii predispuși către diabetul zaharat de tip 2, cum ar fi cei cu istoric familial pozitiv, obezi sau varstnici necesita o monitorizare atenta. Daca diabetul zaharat de tip 2 este diagnosticat, trebuie sa fie tratat similar cu oricare alt pacient cu aceasta afectiune, iar terapia de substitutie cu GH continuata. + 
Recurenta tumorilor pituitare/hipotalamice• Nu exista nicio dovada ca recurenta tumorilor hipotalamice sau pituitare este influentata de terapia de substitutie cu GH• Inainte ca terapia de substitutie cu GH sa fie initiata, trebuie sa fie efectuată imagistica pituitară.• Pacienții cu tumori reziduale trebuie sa fie monitorizați regulat• Terapia cu substituție cu GH nu impune intensificarea urmăririi pacienților cu tumori hipofizare față de monitorizarea lor uzuală. + 
Riscul de malignizare• Nu există dovezi care sa ateste că terapia de substituție cu GH la pacienții adulți crește riscul malignizării de novo sau recurenței• Terapia cu GH la copiii supraviețuitori ai tratamentului impotriva cancerului crește usor riscul relativ de a face o neoplazie secundară, dar la adulți nu sunt date comparabile• Terapia cu GH trebuie oprită la oricare pacient cu neoplazie malignă activă până când aceasta este controlată• Recomandările curente pentru prevenirea cancerului și depistării precoce in populația generala trebuie sa fie implementate …  … III.Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu rhGH + 
Evaluarea inițială:– evaluarea clinica:circumferința taliei, inălțime, greutate, TA, IMC … – dozarea IGF-1 … – GH bazal și prin teste dinamice … – profilul hormonal hipofizar … – glicemia a jeun, HbA1C … – profilul lipidic … – hemoleucograma … – RMN dacă există microadenoame pituitare sau tumora reziduală pituitară post-chirurgicală … – DXA … – +/- analiza compoziției corporale prin bioimpedanță sau DXA …  + 
Evaluări intermediare pentru stabilirea dozei optime de tratament:– dozare IGF1 plasmatic la fiecare 6 săptămani, pentru orice ajustare a dozei de rhGH. …  + 
Evaluări la intervale de 6 luni :– evaluarea clinica:circumferința taliei, inălțime, greutate, TA, IMC … – evaluarea efectelor adverse … – criterii antropometrice ( în perioada de tranziție) … – dozare IGF-1 … – glicemia a jeun, HbA1C … – hemoleucograma …  + 
Evaluari anuale (suplimentar fata de evaluarea la 6 luni)– profilul lipidic … – RMN dacă există microadenoame pituitare sau tumora reziduală pituitară post-chirurgicală … – Pacienții cu terapie de substituție tiroidiană, glucocorticoidă și gonadală necesită ajustări ale dozelor dupa începerea tratamentului de substituție cu GH … – analiza de masă corporală …  + 
Evaluări la 2 ani (suplimentar fata de evaluarea anuală):– DXA …  … IV.SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A ADULTILOR CU DGHTerapia cu rhGH (somatropin) trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la adulți.Se administrează somatropină biosintetică în injecții subcutanate zilnice în dozele recomandate. + 
Tratamentul de initiere:• Vârsta <30 ani: 0,4-0,5 mg zi (vezi si sectiunea b)• Vârsta 30-60 ani: 0,2-0,3 mg/zi• Vârsta > 60 ani: 0,1-0,2 mg/ziSe recomanda doze mici de GH (0,1-0,2 mg/zi) la toți pacienții cu diabet sau care sunt susceptibili de intoleranță la glucoză. + 
Intervalul de ajustare a dozelor:La 2 luni, se pot crește dozele cu 0,1-0,2 mg/zi bazate pe răspunsul clinic, valorile IGF-1, efecte adverse, precum si pe considerentele individuale ca intoleranta la glucoza. Intervale mai mari de timp precum și creșteri mici ale dozelor sunt necesare la pacienții in vârstă. + 
Durata terapiei cu GH– Daca beneficiile sunt atinse, tratamentul trebuie continuat, dar daca nu apar beneficii obiective dupa cel putin 2 ani de tratament, terapia cu GH trebuie intreruptă. … – Daca pacienții doresc intreruperea terapiei cu GH, dupa o perioada de 6 luni de pauza, reluarea terapiei trebuie luata in consideratie. … Terapia cu GH necesita o judecată clinică serioasă și o atentă sinteză a multor variabile care trebuie să fie integrate cu expertiza specialiștilor endocrinologi cu experiență.Inainte ca terapia cu GH sa fie începută, clinicienii trebuie să ia in considerație monitorizarea semnelor clinice de DGHA, dozele optime pentru celelalte terapii de substituție cu alți hormoni care pot influența dozajul GH.Raspunsul la terapia GH este determinat de multe variabile ca vârsta, sex, adipozitate, sau medicația concomitentă. Exista o variabilitate mare individuală în ceea ce privește raspunsul la GH. … V.Prescriptori: medici endocrinologi, după inițiere în centrele de referință. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei, vor monitoriza corectitudinea administrării și complianța între evaluări. Evaluarea anuală sub tratament se va face în centrele de referință sus menționate. …  …  + 
Anexa nr. 1Teste de stimulare a secreției de GH (se vor efectua două teste diferite, în zile diferite, în condițiile disponibilității preparatului și a absenței contraindicațiilor

*) este indicat pentru testare doar în perioada de tranziție

 + 
Anexa nr. 2Standardele OMS de definire a nou-născutului mic pentru vârsta gestațională (SGA) (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)

 + 
Anexa nr. 3Criteriile clinice de definire (Netchine-Harbison) a sindromului Silver Russell (minim 4 din 6 criterii, incluzând obligatoriu fruntea proeminentă și macrocefalia relativă)

 + 
Anexa nr. 4

 + 
Anexa nr. 5Teste de stimulare a secreției de GH

 … 5.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 188 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 188 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUMI.DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Mielomul multiplu (MM) …  … II.CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– În combinație cu daratumumab și dexametazonă, cu lenalidomidă și dexametazonă, și respectiv în combinație numai dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puțin o linie terapeutică. … – Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO si NCCN actualizate …  … III.CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți … – sarcină și alaptarea …  … IV.DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE + 
DOZA DE ADMINISTRAT– se calculează pe suprafața corporală până la maxim 2,2 mp; … – pacienții cu o suprafață corporală mai mare de 2,2 mp vor primi doza calculată pentru 2,2 mp; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutății mai mici sau egale cu 20%. …  + 
Carfilzomibum în combinație cu daratumumab si cu dexametazonăUn ciclul terapeutic are 28 zile. + 
Carfilzomib:– PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); … urmează 12 zile pauză (ziua 17 – 28) .– Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg) … – Începând cu ciclul 2 de tratament, se administrează 56 mg/m2 pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu …  + 
Daratumumab:– Daratumumab se administrează intravenos în doză de 16 mg/kg greutate corporală reală; cu o doză … – fracționată de 8 mg/kg în zilele 1 și 2 ale ciclului 1 de tratament. Ulterior, daratumumab se … – administrează în doză de 16 mg/kg o dată pe săptămână în zilele 8, 15 și 22 ale ciclului 1 de tratament … – și în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de … – tratament (ciclurile 3 – 6 de tratament) și, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la … – progresia bolii. … – Alternativ, daratumumab poate fi administrat subcutanat în doză de 1800 mg în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 1 de tratament și în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 6 de tratament) și, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia bolii … În zilele în care se administrează mai mult de unul dintre aceste medicamente, ordinea recomandată de administrare este următoarea: dexametazonă, medicamente pre-perfuzie pentru daratumumab, carfilzomib, daratumumab și medicamente post-perfuzie pentru daratumumab + 
Dexametazona:– 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile. … – Trebuie administrată cu 30 minute – 4 ore înainte de carfilzomib … Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până cand apar toxicități inacceptabile. + 
Carfilzomibum în combinație cu lenalidomidă si cu dexametazonăUn ciclul terapeutic are 28 zile. + 
Carfilzomib:– PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); … urmează 12 zile pauză (ziua 17 – 28) .– Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/m2 (maxim = 60 mg). * Alernativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 56 mg/m2 (maxim 123 mg) … – În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu … – Începand cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 și 9 nu se mai administrează …  + 
Lenalidomida:– se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21 … – Se va avea în vedere reducerea în funcție de necesități a dozei inițiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienților cu insuficiență renală la începutul tratamentului …  + 
Dexametazona:– 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile. … – Trebuie administrată cu 30 minute – 4 ore înainte de carfilzomib … Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până cand apar toxicități inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc. + 
Carfilzomibum în combinatie cu dexametazonăUn ciclul terapeutic are 28 zile. + 
Carfilzomib:– PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână,pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16); … urmează 12 zile pauză (ziua 17 – 28) .– Se începe cu o doza de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg). *Alernativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 70 mg/mp (maxim 154 mg) …  + 
Dexametazona:– 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile. … – Trebuie administrată cu 30 minute – 4 ore înainte de carfilzomib. … Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile. + 
Tratament complementar:– Profilaxie antivirală – pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster … – Se recomandă profilaxia antitrombotica – după evaluarea riscurilor și în funcție de statusul pacientului … – Hidratare și monitorizare hidro-electrolitică … Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienții cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală.• Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât și intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecarei doze din ciclul 1)• Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, dupa necesități, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1.Hidratarea orala și/sau intravenoasa trebuie continuată, în funcție de necesități, în ciclurile subsecvente.Toti pacienții se monitorizeaza pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcție de starea clinică la pacienții cu insuficiență cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariției insuficienței cardiaceNivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent in funcție de:• datele clinice• nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului• terapia concomitentă utilizată• comorbidități + 
MODIFICĂRI DE DOZĂ.Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul reacțiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice.