ANEXĂ din 10 februarie 2021

redactia-lex24
Redacția Lex24 13/12/2024
0 comentarii
Redacția Lex24
Publicat in Repertoriu legislativ, 13/12/2024

Vă rugăm să vă conectați la marcaj Închide

Informatii Document

Emitent: MINISTERUL SANATATIICASA NATIONALA DE ASIGURARI DE SANATATE
Publicat în: MONITORUL OFICIAL nr. 146 bis din 12 februarie 2021
Actiuni Suferite
Actiuni Induse
Refera pe
Referit de
Nu exista actiuni suferite de acest act
Nu exista actiuni induse de acest act
Acte referite de acest act:

SECTIUNE ACTREFERA PEACT NORMATIV
ActulREFERIRE LAORDIN 1301 11/07/2008 ANEXA 1
ActulREFERIRE LAHOTARARE (R) 720 09/07/2008
 Nu exista acte care fac referire la acest act





ANEXĂ din 10 februarie 2021

ANEXĂ

MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI

la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008

  1. După poziţia 318 se introduc 8 noi poziții, pozițile 319- 326, cu următorul cuprins:

    ”NR.

    ANEXĂ

    COD

    PROTOCOL

    TIP

    DENUMIRE

    1.

    319

    L01

    DCI

    TISAGENLECLEUCEL

    2.

    320

    L01XX24

    DCI

    PEGASPARGASUM

    3.

    321

    L01XC26

    DCI

    INOTUZUMAB OZOGAMICIN

    4.

    322

    L04AX04

    DCI

    LENALIDOMIDUM

    5.

    323

    J05AX18

    DCI

    LETERMOVIRUM (forma orală)

    6.

    324

    R07AX02

    DCI

    IVACAFTORUM

    7.

    325

    B06AC01

    DCI

    INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ

    8.

    326

    J02AC05

    DCI

    ISAVUCONAZOLUM

  2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 199 cod (L01XE16): DCI CRIZOTINIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 199 cod (L01XE16): DCI CRIZOTINIBUM

    1. Indicaţii

      1. Tratamentul de prima intentie al adulţilor cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv).

      2. Tratamentul adulţilor cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, tratat anterior, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK-pozitiv)

      3. Tratamentul adulţilor cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru ROS1

    2. Criterii de includere

      • Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv sau ROS1 confirmat prin testul FISH şi/sau imunohistochimic, efectuat printr-o testare validată.

      • Vârsta peste 18 ani

      • Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2

      • Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiţii de siguranţă – funcţii: medulară hematogenă, hepatică şi renale adecvate

    3. Criterii de excludere

      • insuficienţă hepatică severă

      • hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipienţi

    4. Posologie

      Doza: 250 mg/de două ori pe zi administrate continuu (fără pauză).

      Reducerea dozei se poate face din cauza toxicităţii în două trepte: 200 mg x 2/zi sau doză unică 250 mg/zi.

    5. Monitorizarea tratamentului

      • Răspunsul terapeutic se va evalua periodic (3 – 6 luni) prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) şi biochimice.

      • Efectele toxice vor fi urmărite anamnestic, clinic, EKG, radiografie pulmonară, hemoleucogramă, probe biochimice hepatice şi renale.

    6. Întreruperea tratamentului

      1. Insuficienţă hepatică severă

      2. Prelungirea intervalului QTc de gradul 4

      3. Pneumonită

      4. Creşterea de gradul 2, 3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creşterea de gradul 2, 3 sau 4 a bilirubinemiei totale.

      5. A doua recidivă de grad 3 – 4 pentru toxicitatea hematologică.

      Continuarea tratamentului după progresie este posibilă la decizia medicului curant.

    7. Prescriptori:

    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi

  3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 201 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 201 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM

    1. Indicaţia terapeutică

      1. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenică completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.

      2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.

    2. Criterii de includere în tratament

      • adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;

      • boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicaţia prechimioterapie), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicaţia postchimioterapie), definită astfel:

        1. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau

        2. boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA;

      • deprivare androgenică – testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (

      • funcţii: medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate

        1. la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1

        2. pacienţi asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor <4 pe scala durerii bpi – brief pain inventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore).

    3. Criterii de excludere

      • afecţiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă scăzută semnificativ.

      • hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

      • valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale);

      • pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de abirateron înaintea chimioterapiei

      • metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă

      • tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă

      • insuficienţă hepatică severă;

      • hepatită virală activă sau simptomatică;

      • hipertensiune arterială necontrolabilă;

      • istoric de disfuncţie adrenală sau hipofizară.

    4. Posologie – forma farmaceutica – comprimate de 250 sau comprimate filmate de 500 mg

      Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate de 500 mg pentru indicatia 1, respectiv 4 comprimate de 250 mg pentru indicatia 2). Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon – 10 mg pe zi.

      • Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum.

      • NU se administrează cu alimente (prezenţa acestora creşte expunerea sistemică la abirateron).

      • Se administrează la cel puţin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente cel puţin o oră după administrarea tratamentului.

      • Comprimatele se înghit întregi, cu apă.

      • doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.

      • Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi

      • În cazul unor situaţii de stres neobişnuit, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.

    5. Monitorizarea tratamentului:

      Înainte de iniţierea tratamentului:

      • hemoleucogramă cu formulă leucocitară;

      • analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică – potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);

      • PSA

      • examen sumar de urină;

      • evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie);

      • evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă – dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)

        Periodic:

      • transaminazele serice, ionograma serică, glicemie

      • tensiunea arterială,

      • evaluarea retenţiei hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid)

      • testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical);

      • PSA;

      • evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis, RMN)

      • scintigrafie osoasă

      • evaluare clinică a funcţiei cardiace.

    6. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum

      1. cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie:

        Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase

        • apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase;

        • progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii – care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-ţintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creştere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului) sau apariţia unor leziuni noi;

        Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creşterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc.

        Progresia valorii PSA: creştere confirmată cu 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului

      2. efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):

        • reducerea funcţiei cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic

        • creşterea transaminazelor GPT sau GOT de > 5 ori valoarea superioară a normalului

        • dezvoltarea toxicităţii de Grad > 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid

      3. decizia medicului;

      4. dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul.

    7. Prescriptori:

    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi

  4. După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 318 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 319 cod (L01): DCI TISAGENLECLEUCEL cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 319 cod (L01): DCI TISAGENLECLEUCEL

    1. ​Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B

      1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:

        • Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare.

      2. CRITERII DE INCLUDERE:

        • Pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare;

          Nota. La pacientii cu varsta sub 3 ani includerea in tratament se va realiza numai dupa dupa o atenta analiza beneficiu-risc

      3. CONTRAINDICATII:

        • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;

        • Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.

      4. TRATAMENT

        • Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;

        • Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;

        • Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență pentru fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore;

        • Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;

        • De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.

        • Tisagenlecleucel se administreaza o singura data.

        • Tratamentul va fi initiat dupa obtinerea consimtamantului informat al pacientului/apartinatorilor acestuia.

          Doze

          Doze la pacienții copii și adolescenți și la pacienții adulți tineri, cu LAL cu celulă de tip B

          • Pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg și sub: 0,2 până la 5,0 x 106 celule T CAR viabile/kg corp;

          • Pentru pacienții cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 108 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).

            Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)

            Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μl.

            Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel.

            LAL cu celulă de tip B

            Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:

          • Fludarabină (30 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 4 zile) și ciclofosfamidă (500 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).

            În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:

          • Citarabină (500 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile) și etoposid (150 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină).

            Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.

            Tratament premergător

            Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal.

            Monitorizare după perfuzare

          • Pacienții trebuie monitorizați zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. Trebuie avuta în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare și la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice;

          • După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului

          • Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.

          Mod de administrare

          Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.

          Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

          Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.

          Pregătirea pentru administrarea perfuziei

          Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.

          Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.

          Administrare

          Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.

          Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.

      5. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII:

        • Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.

        • Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos:

          • Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;

          • Infecție activă necontrolată;

          • Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);

          • Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție.

        • Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente.

        • În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.

        • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule.

        • La 3 luni de la perfuzare se va evalua raspunsul la tratament definit ca remisie completa (CR) sau, remisie completa cu hemograma incompleta (CRi)

          • Remisia completa (CR) este definita ca 100000/μl si numar absolut de neutrofile > 1000/μl) fara transfuzie sanguina

          • Remisie completa cu recuperare hematologica incompleta (CRi) este definita ca <5% blasti in maduva osoasa, fara dovezi de boala extramedulara si fara recuperare completa a valorilor hematologice din sangele periferic, cu sau fara transfuzie sanguina ( trombocite<100 000 μl si numar absolut de neutrofile <1000 μl)

        • Monitorizarea raspunsului la tratament al pacientilor dupa administrarea tisagenlecleucel (prin examenul sangelui periferic si al maduvei osoase, examen SNC, examen fizic si si al lichidului cefalorahidian) se va efectua lunar in primele 6 luni dupa administrare, ulterior la fiecare 3 luni timp de pana la 2 ani si apoi la fiecare 6 luni timp de pana la 5 ani

        • Sindromul de eliberare de citokine

          • Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.

          • Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleție, infecție activă și debut prematur al febrei sau sindromului de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel.

          • În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.

            Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine

          • Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.

          • Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore.

          • În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi.

          • Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF).

            Severitatea sindromului de eliberare de citokine

            Tratament

            Sindrom prodromal:

            Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie

            Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică.

            Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară – unul sau mai multe dintre următoarele simptome:

            Febră mare

            Hipoxie

            Hipotensiune arterială ușoară

            Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar.

            Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă – unul sau mai multe dintre următoarele simptome:

            Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare

            Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice

            Deteriorare rapidă a stării clinice

            Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică.

            Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine.

            Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab.

            2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat.

            • Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, după cum este necesar.

            • Se administrează tocilizumab.

              • Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră

              • Pacient cu masă corporală ≥30 kg: 8 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)

            • Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițilă, apoi

            • Reacții adverse de natură neurologică

              • Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.

              • Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B.

            • Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.

            • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.

            • Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.

            • Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.

            • Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.

            • Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.

            • Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.

            • Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după tratament anterior anti-CD19.

            • Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.

            • Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.

            • Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

      6. PRESCRIPTORI:

        Tratamentului se prescrie si se administreaza de către medicii din specialitatile hematologie și onco hematologie pediatrica din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel.

    2. Limfom difuz cu celulă mare de tip B (DLBCL)

      1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:

        • Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL)

      2. CRITERII DE INCLUDERE:

        • Pacienții adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică.

      3. CONTRAINDICATII:

        • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;

        • Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.

      4. TRATAMENT

        • Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;

        • Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;

        • Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență per fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore;

        • Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;

        • De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.

        • Tisagenlecleucel se administreaza o singura data.

        • Tratamentul va fi initiat dupa obtinerea consimtamantului informat al pacientului.

          Doze

          Doze la pacienții adulți cu DLBCL

          – 0,6 până la 6 x 108 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).

          Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)

          Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μl.

          Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel.

          DLBCL

          Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:

          • Fludarabină (25 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 3 zile) și ciclofosfamidă (250 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).

            În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut

            ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:

          • Bendamustină (90 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile).

            Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.

            Tratament premergător

            Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal.

            Monitorizare după perfuzare

          • Pacienții trebuie monitorizați zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. Trebuie avuta în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare și la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice.

          • După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului

          • Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.

          Mod de administrare

          Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.

          Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

          Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.

          Pregătirea pentru administrarea perfuziei

          Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.

          Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.

          Administrare

          Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.

          Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.

      5. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII:

        • Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.

        • Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos.

          • Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;

          • Infecție activă necontrolată;

          • Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);

          • Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție.

        • Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente.

        • În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.

        • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule.

        • La 3 luni de la perfuzare se va evalua raspunsul la tratament definit ca raspuns complet sau raspuns partial; pacientii cu raspuns partial se reevalueaza la 6 luni de la perfuzare in vederea confirmarii/infirmarii obtinerii raspunsului complet

        • Monitorizarea raspunsului la tratament al pacientilor dupa administrarea tisagenlecleucel (prin metode imagistice, examen fizic, biopsie de maduva osoasa, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua in ziua 28 apoi in lunile 3, 6, 9,12, 18 si 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de pana la 5 ani

        • Sindromul de eliberare de citokine

          • Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.

          • Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienți adulți cu DLBCL.

          • În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.

            Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine

            • Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.

            • Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore.

            • În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi.

            • Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF).

            Severitatea sindromului de eliberare de citokine

            Tratament

            Sindrom prodromal:

            Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie

            Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică.

            Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară – unul sau mai multe dintre următoarele simptome:

            Febră mare

            Hipoxie

            Hipotensiune arterială ușoară

            Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar.

            Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă – unul sau mai multe dintre următoarele simptome:

            Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare

            Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice

            Deteriorare rapidă a stării clinice

            Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică.

            Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine.

            Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab.

            mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat.

            • Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, după cum este necesar.

            • Se administrează tocilizumab.

              • Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră

              • Pacient cu masă corporală ≥30 kg: 8 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)

            • Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițilă, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză

            • Reacții adverse de natură neurologică

              • Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.

              • Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 6 zile în DLBCL. Timpul median până la rezolvare a fost de 13 zile pentru DLBCL.

            • Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.

            • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.

            • Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.

            • Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.

            • Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.

            • Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.

            • Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.

            • Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după tratament anterior anti-CD19.

            • Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.

            • Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.

            • Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

      6. PRESCRIPTORI:

    Tratamentului se prescrie si se administreaza de către medicii din specialitatea hematologie din centrele calificate pentru administrare

  5. După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 319 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 320 cod (L01XX24): DCI PEGASPARGASUM cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 320 cod (L01XX24): DCI PEGASPARGASUM

    1. INDICAȚIE

      Pegaspargasum este indicat ca o componenta a terapiei combinate antineoplazice în leucemia limfoblastică acută (LAL) la copii și adolescenți de la naștere până la 18 ani și la pacienții adulți.

    2. CRITERII DE INCLUDERE

      • administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alte medicamente antineoplazice

      • trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil un echipament de resuscitare adecvat.

      • diagnostic de leucemie limfoblastică acută (LAL)

      • copii și adolescenți de la naștere până la 18 ani și la pacienții adulți.

    3. CRITERII DE EXCLUDERE

      • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.

      • Insuficiență hepatică severă (bilirubină > 3 ori peste limita superioară a normalului [LSN]; transaminaze > 10 ori LSN).

      • Antecedente de tromboză severă în decursul unui tratament anterior cu L-asparaginază.

      • Antecedente de pancreatită, inclusiv pancreatită asociată unui tratament anterior cu L- asparaginază,

      • Antecedente de reacții hemoragice severe în decursul unui tratament anterior cu L- asparaginază.

    4. TRATAMENT ȘI MOD DE ADMINISTRARE

      Pegaspargasum trebuie prescris și administrat de către medici și/sau personal medical cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil un echipament de resuscitare adecvat. Pacienții trebuie să fie monitorizați îndeaproape și ținuți sub observație atentă pentru a identifica orice reacții adverse pe tot parcursul perioadei de administrare.

      Doze

      pegaspargasum este, de obicei, administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alți agenți antineoplazici.

      Copii și adolescenți și adulți ≤ 21 de ani

      Doza recomandată la pacienții cu o suprafață corporală (SC) ≥ 0,6 m2 și cu vârsta ≤21 ani este de 2500 U de pegaspargază (echivalent cu 3,3 ml Oncaspar)/m² suprafață corporală la interval de 14 zile. Copii și adolescenții cu o suprafață corporală <0,6 m² trebuie să primească 82,5 U de pegaspargază (echivalent cu 0,1 ml Oncaspar)/kg greutate corporală la interval de 14 zile.

      Adulți>21 ani

      Cu excepția cazului în care este prescris altfel, dozele recomandate la adulți cu vârsta >21 de ani sunt de 2000 U/m2 de pegaspargază (echivalentul a 2,67 ml Oncaspar)/m2 de suprafață corporală la interval de 14 zile.

      Grupe speciale de populație Insuficiență renală

      Având în vedere că pegaspargaza este o proteină cu greutate moleculară mare, nu este excretată pe cale renală, așadar nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

      Insuficiență hepatică

      Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

      Vârstnici

      Datele disponibile la pacienții cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate.

      Mod de administrare

      Pegaspargasum(Oncaspar )poate fi administrat prin injecție intramusculară (IM) sau perfuzie intravenoasă (IV).

      În cazul administrării unor volume mai mici, calea de administrare preferată este intramusculară. Când Pegaspargasum (Oncaspar) este administrat prin injectare intramusculară, volumul administrat într-un singur loc nu trebuie să depășească 2 ml la copii și adolescenți și 3 ml la adulți. În cazul administrării unor volume mai mari, doza trebuie împărțită și administrată în mai multe locuri.

      Administrarea perfuzabilă intravenoasă de pegaspargasum ( Oncaspar) se face de obicei pe o perioadă de 1 până la 2 ore în 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%.

      Soluția diluată poate fi administrată într-o perfuzie aflată deja în curs de administrare, de clorură de sodiu 9 mg/ml sau de glucoză 5%. Nu injectați alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă, în timpul administrării pegaspargasum (Oncaspar).

    5. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

      Tratamentul poate fi monitorizat pe baza activității asparaginazei serice minime măsurate înainte de următoarea administrare de pegaspargază. Dacă valoarea activității asparaginazei nu reușește să ajungă la nivelul țintă, poate fi luată în considerare încercarea altui preparat cu asparaginază.

      Se recomandă insistent ca de fiecare dată când unui pacient i se administrează pegaspargasum (Oncaspar), denumirea și lotul medicamentului să fie înregistrate, pentru a crea legătura între pacient și lotul de medicament.

      Anticorpii anti-asparaginază

      Apariția anticorpilor anti-asparaginază poate fi asociată cu valori scăzute ale activității asparaginazei datorită potențialei activități de neutralizare a acestor anticorpi. În aceste cazuri, trebuie luată în considerare încercarea unui alt preparat cu asparaginază.

      Poate fi efectuată măsurarea nivelului activității asparaginazei în ser sau plasmă pentru a exclude o reducere accelerată a activității asparaginazei.

      Hipersensibilitate

      În timpul terapiei pot apărea reacții de hipersensibilitate la pegaspargază, inclusiv reacții anafilactice cu potențial letal și inclusiv la pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la preparate cu asparaginază derivată din E. coli. Alte reacții de hipersensibilitate pot include angioedem, tumefierea buzelor, tumefierea oculara, eritem, scăderea tensiunii arteriale, bronhospasm, dispnee, prurit și erupție cutanată.

      Ca măsură de precauție de rutină, pacientul trebuie să fie monitorizat timp de o oră după administrare; trebuie să fie disponibile echipamente de resuscitare și alte mijloace adecvate tratării anafilaxiei (epinefrină, oxigen, steroizi cu administrare intravenoasă etc.). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de hipersensibilitate severe. În funcție de severitatea simptomelor, poate fi indicată drept contramăsură administrarea de antihistaminice, corticosteroizi și vasopresoare.

      Efecte pancreatice

      Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele pancreatitei care, dacă nu este tratată, poate deveni letală.

      Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu Pegaspargasum (Oncaspar) trebuie întrerupt; dacă pancreatita se confirmă, tratamentul nu trebuie reluat.

      Determinarea valorilor amilazei serice și/sau a valorilor lipazemiei trebuie efectuată frecvent pentru a identifica semnele precoce de inflamație a pancreasului. Deoarece, în cazul utilizării concomitente a pegaspargasum cu prednison, poate să survină afectarea toleranței la glucoză, trebuie monitorizate valorile glicemiei.

      Coagulopatie

      La pacienții tratați cu pegaspargază, pot apărea evenimente trombotice grave, inclusiv tromboza sinusului sagital Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții trombotice severe.

      La pacienții tratați cupegaspargază pot apărea un timp crescut de protrombină (PT), un timp crescut de tromboplastină parțială (PTT) și hipofibrinogenemie. Parametrii de coagulare trebuie monitorizați la momentul de referință și periodic în timpul tratamentului și ulterior acestuia, în special atunci când sunt utilizate în același timp alte medicamente cu efect anticoagulant, precum acidul acetilsalicilic, și antiinflamatoare nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi. Când se înregistrează un nivel foarte scăzut de fibrinogen sau deficit de antitrombină III (ATIII), trebuie luată în considerare o terapie de substituție adecvată.

      Efecte hepatice

      Terapia concomitentă cu pegaspargasum și medicamente hepatotoxice poate determina toxicitate hepatică gravă.

      Este necesară o atenție sporită atunci când pegaspargasum este administrat concomitent cu medicamente hepatotoxice, în special în caz de insuficiență hepatică preexistentă. Pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica modificările parametrilor funcției hepatice.

      Este posibil să existe un risc crescut de hepatotoxicitate la pacienți cu cromozom Philadelphia pozitiv cărora li se administrează tratament cu inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, imatinib) concomitent cu terapia cu L-asparaginază. Acest aspect trebuie luat în considerare atunci când se ia în calcul utilizarea pegaspargasum la aceste grupuri de pacienți.

      Având în vedere riscul de hiperbilirubinemie, se recomandă monitorizarea valorilor bilirubinemiei la momentul de referință și înainte de administrarea fiecărei doze.

      Efecte asupra sistemului nervos central

      Terapia combinată cu pegaspargasum poate determina toxicitate asupra sistemului nervos central. Au fost raportate cazuri de encefalopatie (inclusiv sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă).

      pegaspargasum poate provoca semne și simptome la nivelul sistemului nervos central, care se pot manifesta ca somnolență, stare de confuzie, convulsii. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa aceste simptome, în special dacă pegaspargasum se utilizează concomitent cu medicamente neurotoxice (cum ar fi vincristina și metotrexatul).

      Mielosupresia

      Pegaspargaza poate provoca mielosupresie, fie direct, fie indirect (prin modificarea efectelor mielosupresoare ale altor substanțe active, cum sunt metotrexatul sau 6-mercaptopurina). De aceea, utilizarea pegaspargasum poate crește riscul de infecții.

      Scăderea numărului limfoblaștilor circulanți este adesea foarte pronunțată, iar în primele zile de tratament se pot observa adesea niveluri normale sau prea mici de leucocite. Acest lucru poate fi

      asociat cu o creștere pronunțată a nivelului de acid uric seric. Este posibil să apară nefropatia urică. Pentru monitorizarea efectului terapeutic, trebuie monitorizate cu atenție hemograma din sânge periferic și măduva osoasă a pacientului.

      Hiperamonemie

      Asparaginaza facilitează conversia rapidă a asparaginei și a glutaminei în acid aspartic și acid glutamic, amoniacul fiind produsul secundar comun al acestor două reacții Administrarea intravenoasă de asparaginază poate, așadar, să cauzeze creșterea abruptă a concentrațiilor de amoniac în sânge după administrare.

      Simptomele hiperamonemiei sunt, adesea, de natură tranzitorie și pot include: greață, vărsături, cefalee, amețeală și erupție cutanată. În cazuri severe, în special la adulții mai în vârstă, poate să se dezvolte encefalopatie cu sau fără insuficiență hepatică, cu potențial letal sau letală. Dacă există simptome de hiperamonemie, concentrațiile de amoniac trebuie monitorizate îndeaproape.

      Contracepție

      În timpul tratamentului cu pegaspargasum și cel puțin 6 luni după întrerupere trebuie utilizate metode contraceptive eficiente, altele decât contraceptive orale. Din moment ce nu poate fi exclusă o interacțiune indirectă între contraceptivele orale și pegaspargază, utilizarea contraceptivelor orale nu este considerată o metodă de contracepție acceptabilă.

      Conținutul de sodiu

      Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic nu conține sodiu.

      Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

      Scăderea proteinelor serice din cauza tratamentului cu pegaspargază poate crește toxicitatea altor medicamente care se leagă de proteine.

      În plus, prin inhibarea sintezei proteice și a diviziunii celulare, pegaspargaza poate perturba mecanismul de acțiune al altor substanțe care necesită diviziune celulară pentru a-și face efectul, ca de ex., metotrexatul.

      Metotrexatul și citarabina pot interacționa diferit cu pegaspargasum: administrarea anterioară a acestora poate spori sinergic acțiunea pegaspargazei. Dacă aceste substanțe sunt administrate ulterior, efectul pegaspargazei poate fi redus antagonic.

      Pegaspargaza poate interfera cu metabolizarea și clearance-ul altor medicamente, pe baza efectelor sale asupra sintezei proteinelor și funcției hepatice, precum și ca urmare a utilizării sale concomitente cu alte chimioterapice despre care se cunoaște că interacționează cu enzimele CYP.

      Utilizarea pegaspargazei poate determina o fluctuație a factorilor de coagulare. Acest lucru poate promova tendința de sângerare și/sau tromboză. Prin urmare, este necesară atenție la administrarea concomitentă a unor anticoagulanți precum cumarină, dipiridamol, acid acetilsalicilic sau medicamente antiinflamatorii nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi.

      Când se administrează în același timp glucocorticoizi (de ex. prednison) și pegaspargază, modificările la nivelul parametrilor coagulării (de ex., scădere a fibrinogenului și deficit de antitrombină III, ATIII) pot fi pronunțate.

      Tratamentul imediat anterior sau simultan cu vincristină poate spori toxicitatea pegaspargazei. Administrarea înainte de vincristină poate crește neurotoxicitatea vincristinei. Prin urmare, vincristina trebuie administrată cu cel puțin 12 ore înainte de administrarea pegaspargazei în scopul de a minimiza toxicitatea.

      Nu poate fi exclusă o interacțiune indirectă între pegaspargază și contraceptivele orale, din cauza hepatotoxicității pegaspargazei care poate afecta clearence-ul hepatic al contraceptivelor orale. Prin urmare, administrarea concomitentă cu contraceptive orale nu este recomandată. Pentru femeile aflate în perioada fertilă trebuie utilizată o altă metodă de contracepție.

      Vaccinarea simultană cu virusuri vii poate crește riscul de infecții grave ce pot fi atribuite activității imunosupresoare a pegaspargazei, prezenței afecțiunii de fond și a chimioterapiei combinate. Așadar, vaccinarea cu virusuri vii nu trebuie făcută mai devreme de 3 luni după încheierea întregului tratament antileucemic.

    6. PRESCRIPTORI: medici cu specialitatea hematologie, oncohematologie pediatrica

  6. După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 320 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 321 cod (L01XC26): DCI INOTUZUMAB OZOGAMICIN cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 321 cod (L01XC26): DCI INOTUZUMAB OZOGAMICIN

    1. Indicatii:

      INOTUZUMAB OZOGAMICIN este indicat:

      • ca monoterapie pentru tratamentul adulților cu leucemie acută limfoblastică recidivată sau refractară (LAL) cu precursori de celule B, pozitive pentru CD22.

      • ca monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel puţin un inhibitor de tirozin-kinază (ITK) să fi eșuat.

    2. Criterii de includere in tratament:

      • Pacienti adulți cu LAL recidivată sau refractară, cu precursori de celule B pozitive pentru CD22.

      • Pacienţi adulţi cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom Ph+, recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel puţin un ITK să fi eșuat.

    3. Criterii de excludere din tratament:

      • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Zaharoză, Polisorbat 80, Clorură de sodiu, Trometamină)

      • Pacienţi care au experimentat anterior sau în prezent boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal (BVO/SOS) confirmate, severe.

      • Pacienţi cu boală hepatică gravă, în curs (ciroză, hiperplazie regenerativă nodulară, hepatită activă).

    4. Tratament:

      • INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea terapiei pentru cancer și într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare.

      • Se administrează pe cale intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe durata unei ore. NU trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau bolus intravenos. Trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare.

      • INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat în cicluri de 3 până la 4 săptămâni.

        • Pentru pacienții care urmează o procedură de transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), durata recomandată a tratamentului este de 2 cicluri. Un al treilea ciclu poate fi luat în considerare pentru acei pacienți care nu obțin o remisiune completă (RC) sau remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă (RCi) și negativarea bolii minime reziduale (BMR) după 2 cicluri.

        • Pentru pacienții care nu urmează o procedură de TCSH se pot administra maximum 6 cicluri. Toţi pacienții care nu obțin RC/RCi pe parcursul a 3 cicluri trebuie să întrerupă tratamentul.

          DOZE:

          image

          Pentru primul ciclu, doza totală recomandată de INOTUZUMAB OZOGAMICIN pentru toți pacienții este de 1,8 mg/m2 pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/m 2), 8 (0,5

          mg/m 2) și 15 (0,5 mg/m2).

          Ciclul 1 are o durată de 3 săptămâni, dar poate fi extins până la o durată de 4 săptămâni, dacă pacientul obține RC sau RCi și/sau pentru a permite recuperarea după toxicitate.

          Pentru ciclurile ulterioare, doza totală recomandată este de:

          image

          • pentru pacienții care obțin o RC/RCi: 1,5 mg/m2 pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,5 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) și 15 (0,5 mg/m2) sau,

          • pentru pacienții care nu obțin RC/RCi: 1,8 mg/m2 pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) și 15 (0,5 mg/m2)

          • Ciclurile ulterioare au o durată de 4 săptămâni.

          Ziua 1

          Ziua 8

          Ziua 15

          Schema de dozare pentru Ciclul 1

          Toți pacienții:

          Doza (mg/m2)

          0,8

          0,5

          0,5

          Durata ciclului

          21 de zile

          Schema de dozare pentru ciclurile ulterioare, în funcție de răspunsul la tratament

          Pacienții care au obținut RC sau RCi:

          Doza (mg/m2)

          0,5

          0,5

          0,5

          Durata ciclului

          28 de zile

          Pacienții care nu au obținut RC sau RCi:

          Doza (mg/m2)

          0,8

          0,5

          0,5

          Durata ciclului

          28 de zile

          RC este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea completă a numărului de celule din sângele periferic (trombocite ≥ 100 × 109/l și număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1 × 109/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.

          RCi este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea parțială a numărului de celule din sângele periferic (trombocite <100 × 109/l și/sau NAN

          <1 × 109/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.

      • Recomandari premedicatie:

        • Pentru pacienți cu limfoblaști circulanți, înainte de prima doză se recomandă citoreducția cu o combinație de hidroxiuree, steroizi și/sau vincristină, până la un număr de blaști periferici ≤ 10000/mm3.

        • Se recomandă premedicația cu un corticosteroid, antipiretic și antihistaminic înainte de doză

        • Pentru pacienţi cu încărcătură tumorală mare, înainte de administrare se recomandă premedicaţie pentru reducerea nivelului de acid uric şi hidratarea. Pacienții trebuie ținuți sub observație în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru simptome ale reacțiilor legate de perfuzare.

          Modificările dozei de INOTUZUMAB OZOGAMICIN – conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)

    5. Atentionari:

      La pacienţii cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat INOTUZUMAB OZOGAMICIN au fost raportate hepatotoxicitate, inclusiv boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal BVO/SOS severă, care pune viața în pericol și care, uneori, a fost letală. Tratamentul trebuie întrerupt permanent dacă apare BVO/SOS.

      Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru potențialul debut al reacțiilor legate de perfuzie, inclusiv simptome cum sunt hipotensiune arterială, bufeuri sau probleme respiratorii.

      Dacă are loc o reacție legată de perfuzie, perfuzia trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul medical corespunzător. În funcție de severitatea reacției legate de perfuzie, trebuie luată în considerare întreruperea perfuziei sau administrarea de steroizi și antihistaminice.

    6. Prescriptori:

    Iniţierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.

  7. După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 321 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 322 cod (L04AX04): DCI LENALIDOMIDUM cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 322 cod (L04AX04): DCI LENALIDOMIDUM

    1. DEFINIȚIA AFECȚIUNII

      • Mielomul multiplu (MM)

    2. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC

      • Lenalidomida, ca tratament combinat, este indicata pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem.

      • Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior.

        Indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate.

    3. CRITERII DE EXCLUDERE

      • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

      • Femei gravide

      • Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite toate condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii

      • Pacienţi incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare

    4. TRATAMENT

      Considerații generale, pentru toate indicaţiile descrise mai jos:

      • Regimul de dozaj va fi modificat în funcţie de datele clinice şi de laborator

      • Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.

      • În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor.

      • Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă.

      • Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.

        1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibilipentru transplant de celule stem.

          Nota: se poate prescrie doar DCI-ul Lenalidomida inclus neconditionat

          1. Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienţii care nu sunteligibili pentru transplant de celule stem

            Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN <1,0 x 109 /l şi/sau numărul de trombocite

            Doza recomandată

            Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

            Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranţei.

            Etapele reducerii dozelor

            Lenalidomidăa

            Dexametazonăa

            Doza iniţială

            25 mg

            40 mg

            Nivel de dozaj -1

            20 mg

            20 mg

            Nivel de dozaj -2

            15 mg

            12 mg

            Nivel de dozaj -3

            10 mg

            8 mg

            Nivel de dozaj -4

            5 mg

            4 mg

            Nivel de dozaj -5

            2,5 mg

            Nu este cazul

            a Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat.

            Trombocitopenie

            image

            Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

            image

            Scade la valori <25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul cicluluia Revine la valori ≥ 50 x 109/l Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor

            image

            a În cazul apariţiei toxicităţii de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puţin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile

            Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie

            image

            Când NAN Acţiune terapeutică recomandată

            image

            Scade pentru prima dată la valori <0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

            Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată

            image

            Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi alte forme de toxicitate hematologică,

            dependente de doză, în afara neutropeniei

            image

            Pentru fiecare scădere ulterioară la valori <0,5 x 109/l

            Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza iniţială, o dată pe zi

            Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

            Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

            image

            Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

            a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

            În cazul toxicităţii hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza iniţială) după ameliorarea funcţiei măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puţin 2 cicluri consecutive : NAN ≥1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l la începutul unui nou ciclu).

          2. Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă urmat de lenalidomidă înasociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienți neeligibili pentru transplant

            Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

            Administrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie inițiată dacă NAN este <1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite este <50 x 109/l.

            Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile în asociere cu bortezomib și dexametazonă.

            Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 suprafață corporală), de două ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile.

            Pentru informații suplimentare cu privire la doză, schema de administrare și ajustările dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

            Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament inițial).

            Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii

            Se va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă.

            Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

            Etapele reducerii dozelor

            Lenalidomidăa

            Doza inițială

            25 mg

            Nivel de dozaj -1

            20 mg

            Nivel de dozaj -2

            15 mg

            Nivel de dozaj -3

            10 mg

            Nivel de dozaj -4

            5 mg

            Nivel de dozaj -5

            2,5 mg

            ª Reducerea dozei pentru toate medicamentele poate fi gestionată independent

            Trombocitopenie

            image

            Atunci când numărul de trombocite Curs recomandat de acțiune

            image

            Scade la <30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

            Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

            image

            Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

            Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

            image

            Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie

            image

            Atunci când NAN Curs recomandat de acțiunea

            image

            Scade prima dată la <0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

            Revine la ≥ 1 x 109/l atunci când neutropenia este singura toxicitate observată

            Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la doza inițială

            image

            image

            Revine la ≥ 0,5 x 109/l atunci când se observă alte toxicități hematologice dependente de doză, în afară de neutropenie

            Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

            image

            Pentru fiecare scădere ulterioară sub <0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

            Revine la ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul

                                                                             nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.                      a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

          3. ​ Lenalidomidă  în  asociere  cu  melfalan  şi  prednison,  urmată  de  întreţinere  culenalidomidă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant.

            Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) <1,5 x 109/l şi/sau numărul de trombocite <75 x 109/L.

            Doza recomandată

            Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

            Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intoleranţei vor fi trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

            Etapele reducerii dozelor

            Lenalidomidă

            Melfalan

            Prednison

            Doza iniţială

            10 mgª

            0,18 mg/kg

            2 mg/kg

            Nivel de dozaj -1

            7,5 mg

            0,14 mg/kg

            1 mg/kg

            Nivel de dozaj -2

            5 mg

            0,10 mg/kg

            0,5 mg/kg

            Nivel de dozaj -3

            2,5 mg

            Nu este cazul

            0,25 mg/kg

            a Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi se va menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

            Trombocitopenie

            image

            Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

            image

            Scade pentru prima dată la valori <25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă şi

            melfalan, la nivelul de dozaj -1

            image

            Pentru fiecare scădere ulterioară la valori <30 x 109/l

            Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

            Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj –

            2 sau -3), o dată pe zi.

            image

            Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie

            image

            Când NAN Acţiune terapeutică recomandată

            image

            Scade pentru prima dată la valori <0,5 x 109/lª Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

            Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată

            image

            image

            Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei

            Pentru fiecare scădere ulterioară la valori <0,5 x 109/l

            Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza iniţială, o dată pe zi

            Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

            Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

            image

            Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

            a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

        2. Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienţiloradulţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior.

          Nota: se poate prescrie DCI-ul Lenalidomida inclus atat conditionat cat si neconditionat

          Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN <1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite

          <75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite <30 x 109/l.

          Doza recomandată

          Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

          Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.

          Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului.

          Etapele reducerii dozelor

          Doza iniţială

          25 mg

          Nivel de dozaj -1

          15 mg

          Nivel de dozaj -2

          10 mg

          Nivel de dozaj -3

          5 mg

          Trombocitopenie

          image

          Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

          image

          Scade pentru prima dată până la valori <30 x 109/l

          Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

          Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1

          image

          Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 30 x 109/l

          Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

          Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.

          image

          Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie

          image

          Când NAN Acţiune terapeutică recomandată

          image

          Scade pentru prima dată la valori <0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

          Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată

          image

          image

          Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la

          valori <0,5 x 109/l

          Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza iniţială, o dată pe zi

          Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

          Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

          Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1,

          -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.

          image

          a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

          Combinația lenalidomidă si dexametazonă poate fi utilizată pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior si în asociere cu alte terapii conform ghidurilor ESMO si NCCN actualizate.

    5. PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:

      Se recomandă profilaxia cu anticoagulante şi antiagregante la pacienţii care primesc terapie culenalidomida.

      Pacienţi cu insuficienţă renală

      Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă renală pot avea o toleranţă redusă la tratament.

      Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

      Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu

      Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final.

      Nu există experienţă cu studii de fază III privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr

      <30 ml minut, necesitând dializă).

      Funcţia renală (Clcr)

      Ajustarea dozei

      Insuficienţă renală moderată

      (30 ≤ Clcr <50 ml minut)

      10 mg, o dată pe zi1

      Insuficienţă renală severă

      (Clcr <30 ml minut, fără a necesita dializă)

      7,5 mg o dată pe zi2

      15 mg, la fiecare două zile

      Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) (Clcr <30 ml minut, necesitând dializă)

      5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după dializă.

      1. Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează.

      2. În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

      1. La administrarea lenalidomidei în asociere cu alte medicamente (combinatii terapeuticeconform ghidurilor ESMO şi NCCN actualizate, înainte de inițierea tratamentului trebuieconsultat Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător)

      Nota: se poate prescrie doar DCI-ul Lenalidomida inclus neconditionat

      Atenţionări privind sarcina

      Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

      Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.

      Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertila

      Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii:

      • vârsta peste 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.)

      • insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog

      • salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente

      • genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

        Recomandări

        Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:

        • pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt

        • pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului

        • pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree

        • pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace

        • pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă

        • pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează

          lenalidomida, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină

        • pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la fiecare cel puțin 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată

        • pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

          Pentru pacienţii de sex masculincărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi .Ca măsură de precauţie, şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

        • să înţeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă

        • să înţeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă şi care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului şi timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor şi/sau oprirea tratamentului.

        • să înţeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament lenalidomidă, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia lenalidomidă, pacientul trebuie să îşi informeze imediat medicul curant şi să îşi trimită partenera la un medic specializat sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

          Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure:

        • pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere

        • pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.

          Contracepţie

          Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.

          Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

        • implantul

        • dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)

        • acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard

        • sterilizarea tubară

      • rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative

      • anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (desogestrel)

      Datorită faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, şi, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente.

      Dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă.

      Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

      Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, datorită riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

      Teste de sarcină

      Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum este descris în continuare. Această cerinţă include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinenţă totală şi continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într- un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.

      Înaintea iniţierii tratamentului

      Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu lenalidomidă.

      Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului

      Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare cel puțin 4 săptămâni, inclusiv după cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.

      Precauţii suplimentare

      Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură.

      Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.

    6. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE

      Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG)

      Subcategorie de răspuns

      Criterii de răspuns

      CR molecular

      CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10-5

      CR imunofenotipic

      CR strict plus Absenta PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)

      CR strict (sCR)

      CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC si Absenta PC clonale, evaluate prin imumohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori

      CR

      Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Dispariția oricăror plasmoc itoame de la nivelul țesuturilor moi si <5% PC in MO

      VGPR

      Proteina IM decelabila prin imunofixare in ser si urina, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara <100 mg 24 ore

      PR

      Reducerea a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau pana la 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, in locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca proteina M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesara in locul proteinei M, daca procentul inițial al PC din MO a fost > 30%. Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere > 50% a dimensiunilor

      plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, daca acestea au fost inițial prezente

      PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.

    7. PRESCRIPTORI

    Medici specialisti hematologi (sau, dupa caz, specialisti de oncologie medicală, daca in judet nu exista hematologi).

    Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.

  8. După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 322 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 323 cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală) cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 323 cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală)

    1. Indicația terapeutică

      Letermovirum este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (CMV) şi al bolii induse de virusul citomegalic la adulţi CMV-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).

    2. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament

      1. Criterii de includere în tratament

        • Adulţi cu vâsta ≥18 ani CMV-seropozitivi [R+]

        • Pacientii care au primit un transplant alogen de celule stem hematopoietice

      2. Criterii de excludere:

        • hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

        • femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a sarcinii

        • pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare

        • Administrare concomitentă cu pimozidă.

        • Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot.

        • administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină.

        • pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C).

        • pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă

    3. Tratament

      Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în transplantul de celule stem hematopoietice.

      Tratamentul trebuie inceput dupa TCSH.

      • Tratamentul poate sa fie iniţiat in ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după transplant.Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după transplant.

        Mod de administrare:

      • Tratamentul cu letermovir se administreaza oral o data pe zi,in doza de 480 mg. Comprimatele trebuie înghiţite întregi şi pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat.

        Durata de administrare:

        • Siguranța și eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 100 zile nu au fost studiate în studiile clinice.

        • Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după transplant poate fi benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu CMV.

        • Administrarea profilactică de letermovir pentru mai mult de 100 zile necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu risc.

          Asociere cu alte medicamente:

        • Risc de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte medicamente

        • Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la:

          • posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir.

          • scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv.

        Asocierea cu Ciclosporina:

        În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza trebuie scăzută până la 240 mg, o dată pe zi.

      • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, următoarea doză de letermovir trebuie scăzută la 240 mg, o dată pe zi.

      • Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei, după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg, o dată pe zi.

      • Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar, din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

    4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

      Grupe speciale de pacienţi

      • Insuficienţă hepatica – Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasa Child Pugh A) până la moderată (Clasa Child Pugh B). letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C).

      • Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală- letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă.

      • Insuficienţă renală – Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST.

      • Copii şi adolescenţi – Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date .

      Interacțiuni medicamentoase

      letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent.

      În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu letermovir, precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului.

      Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate. Ca urmare, pentru voriconazol și fenitoină, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia.Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine.

      Excipienţi

      letermovir conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

    5. Criterii pentru întreruperea tratamentului

      În cazurile în care boala sau viremia ADN CMV au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă și s a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre- emptive therapy (PET)).

    6. Prescriptori: medicii din centrele acreditate pentru activitatea de transplant medular pe perioada internarii pacientului si ulterior, pe perioada starii post transplant, de catre medicul hematolog sau medicul de familie aflat în relaţie contractuală cu casa de asigurări de sănătate la care pacientul se află în evidenţă, in baza scrisorii medicale emisa de medicul specialist din aceste centre. In scrisoarea medicala se va mentiona obligatoriu doza de administrare si numarul de zile de tratament cu letermovir ramase din durata recomandata de administrare de 100 zile dupa transplant.

  9. După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 323 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 324 cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 324 cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM

      1. INDICAȚII TERAPEUTICE

        Ivacaftor este indicat pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni si având greutate mai mare de 7 kg cat si adolescenților și adulților cu fibroză chistică (FC)/ mucoviscidoză, care prezintă una dintre următoarele mutații de sincronizare (mutații de clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R .

        Ivacaftor comprimate este de asemenea indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu vârsta de peste 18 ani, cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutație R117H a genei CFTR (vezi specificații în tabel 1).

      2. CRITERII DE INCLUDERE

        • Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având una din mutațiile mai sus menționate

        • Vârsta peste 12 luni și 7 kg pentru preparatul sub formă de granule

        • Vârsta peste 6 ani si greutate de cel puțin 25 kg, adolescenți și adulți, pentru preparatul sub formă de tablete

        • Toți pacienții trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii tratamentului

        • Test genetic care să confirme prezența uneia din mutațiile menționate anterior

        • Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.

      3. CRITERII DE EXCLUDERE

        • Vârsta sub 12 luni și greutatea sub 7 kg pentru preparatul granule

        • Vârsta sub 6 ani și greutatea sub 25 kg pentru preparatul sub formă de tablete

        • Pacienții cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutațiile menționate anterior

        • Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.

        • Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză

      4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI

        Testul sudorii trebuie efectuat, la 6-8 săptămâni după începerea tratamentului, pentru a determina reducerea valorii clorului sudoral ca indicator de eficiență și pentru verificarea complianței la tratament. Testul sudorii se repetă la 6 luni de la începerea tratamentului și ulterior anual la acei pacienți ce rămân in tratamentul cu Ivacaftor, pentru a documenta respectarea acelorași cerințe de eficiență si complianță.

        1. Absența eficienței tratamentului

          Se consideră că tratamentul este eficient dacă :

          • Valoarea obținută la Testul sudorii scade sub 60 mmol/l sau

          • Valoarea obținută la Testul sudorii scade cu cel puțin 30% din valoarea inițială

            Notă: în cazul în care testul sudorii inițial a fost borderline (valori peste limita normalului dar sub 60 mmol/l) eficiența va fi demonstrată prin creșterea FEV1 cu cel puțin 5% din valoarea preexistentă (la 1 lună anterior inițierii tratamentului) după 3 luni de la începerea acestuia, la copilul care poate efectua spirometria.

            Notă: în cazul în care scăderea valorii testului sudorii nu se evidențiază, se vor verifica inițial complianța la tratament și corectitudinea recomandărilor (doze, mod de administrare, interval timp, medicație concomitentă) si apoi se va repeta testul sudorii la 1 săptămână interval după aceasta analiza, in vederea aprecierii eficientei.

        2. Pacient necompliant la evaluările periodice

        3. Renunțarea la tratament din partea pacientului

        4. Întreruperea din cauza reacțiilor adverse

        5. Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului si se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.

      5. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE

        Ivacaftor se poate iniția doar de către medicii care își desfășoară activitatea in centre destinate evaluării si tratamentului fibrozei chistice și doar la pacienții cu mutațiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența uneia din mutațiile indicate in criteriile de includere.

        • Pentru cazurile ce prezinta varianta poli-T (5T sau 7T dar si nu 9T) identificate in asociere cu mutația R117H la adolescenții aflați la vârstă postpubertală va fi inițiată terapia doar daca aceștia prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau daca este evidențiata anomalia de funcție a CFTR.

    Ivacaftor în monoterapie:

    Pacienții cu vârsta de cel puțin 6 luni – forma granule

    Greutate

    Doza

    Doza zilnică totala

    ≥5 kg si <7 kg

    25 mg pe cale orală o dată la 12 ore,

    50 mg

    7 kg si <14 kg

    50 mg pe cale orală o dată la 12 ore

    100 mg

    ≥14 kg si <25 kg

    75 mg pe cale orală o dată la 12 ore

    150 mg

    Pacienții cu vârsta de >6 ani și cu greutate >25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg).

    Administrare:

    Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice .

    Comprimate: Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.

    Granule in plic: Fiecare plic este numai pentru folosință unică și trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral, preferabil imediat amestecării cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicație. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori cel mult egale cu temperatura camerei; nu este permisa amestecarea cu lichide foarte fierbinți.

    Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.

    Contraindicații: Ivacaftor nu se administrează la pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, la pacienți cu unele afecțiuni ereditare rare (de tipul intoleranței la galactoză, deficit total de lactază, sau la aceia care prezinta sindrom de malabsorbție de glucoză sau galactoză).

    Administrarea Ivacaftor- tabel 1

    vârstă postpubertală daca :

    <25kg: 75mg granule x 2 zi

    tablete) x 2/zi

    • Ivacaftor

    • Oral

    • 12 luni

    • Greutate 7 kg si

    • Copiii având minim 12 luni si minim 7 kg care prezinta una din următoarele mutații (gating mutations) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R.

    • R117H 5T sau 7T (dar nu si cei cu 9T) – la acei adolescenți cu

    • Greutate ≥14kg si

    • Greutate ≥ 25 kg : 150mg (sub forma de

    • Prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau evidența anomaliei de funcție a CFTR

    • Nu se recomanda celor cu screening pozitiv dar cu diagnostic incert de fibroză chistică

    • Monitorizare

    • Funcția hepatică la fiecare 3 luni, în primul an de tratament, apoi anual.

    • Examen oftalmologic înaintea începerii tratamentului și ulterior anual la copiii cu vârstă sub 12 ani.

    • Testul sudorii înaintea începerii tratamentului și la 6-8 săptămâni de la începerea tratamentului, la 6 luni apoi anual.

    • Elastaza în materii fecale înaintea începerii tratamentului și ulterior după 6 luni, la copiii cu vârsta între 2 si 6 ani.

    • Administrarea se face la o masă ce conține grăsimi.

    • Plicurile (granule) se amestecă cu o linguriță (5 ml) de alimente – piure fructe, iaurt, lapte sau suc aflate la temperatura camerei. După amestecare se pot administra in maximum 1 oră.

    • Tabletele se înghit întregi, nu se mestecă , nu se pisează.

    • Dozele se administrează la circa 12 ore interval.

    • Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.

    • Se verifică întotdeauna posibilele interacțiuni medicamentoase cu tratamentul preexistent sau cu cel recomandat la un moment dat (vezi tabel interacțiuni).

    Atenționări și precauții speciale:

    Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză și ar putea sa primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare.

    Dozele de Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A și la pacienții cu afectare hepatica sau renală semnificativă.

    În eventualitatea unei creșteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creșterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.

    Afectare hepatica

    Doză

    Ușoară (Child-Pugh Class A)

    Nu necesită ajustarea dozei!

    Moderată (Child-Pugh Class B)

    • Greutate 7 kg si

    • Greutate ≥14kg si

    • Greutate ≥25kg: 150mg (tablete) x1 /zi

    Administrarea nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăși riscurile.

    Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance creatinină <30 ml min) sau cu boală renală în stadiul terminal.

    Interacțiuni medicamentoase

    Medicament

    Efect asupra Ivacaftor

    Recomandare

    Rifampicina, Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoina, Sunătoarea (Hypericum

    perforatum)

    Reduc semnificativ nivelul plasmatic

    Nu se asociază

    Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telitromicină,

    Eritromicina

    Cresc nivelul plasmatic

    Scăderea dozei de Ivacaftor

    Se administrează de 2 ori pe săptămână

    7 kg pana la <14 kg=50 mg

    14 kg pana la <25 kg=75 mg peste 25 150 mg

    Fluconazol

    Creste nivelul plasmatic

    Reducerea dozei la 1 tb pe zi

    Claritromicină

    Creste nivelul plasmatic

    Reducerea dozei la 2 zile pe săptămână sau înlocuirea

    ei cu azitromicină

    Digoxină, Ciclosporină, Everolimus, Sirolimus,

    Tacrolimus

    Ivacaftor crește nivelul plasmatic al acestor medicamente

    Se recomandă prudență, asocierea determină accentuarea efectelor secundare ale acestor medicamente

    Corticoizi doze mari

    Reduc semnificativ nivelul

    plasmatic

    Warfarină și derivați

    Ivacaftor crește nivelul

    plasmatic al acestora

    Monitorizare INR pentru evaluarea efectului și

    urmărirea reacțiilor adverse ale warfarinei

    Midazolam,

    Alprazolam, Diazepam, Triazolam

    Fără efect

    fără modificarea dozelor

    Contraceptive orale

    Fără efect

    Fără modificarea dozelor

    Notă : studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți. Cat privesc sarcina și alăptarea nu există date suficiente.

    Poate produce amețeală, deci este necesara prudența în timpul condusului.

    VI. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTOR

    La includerea în Programul de tratament cu IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului:

    • Rezultatul analizei genetice care confirmă prezența a cel puțin una din mutațiile pentru care este indicat medicamentul

    • Evaluare clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1)

      Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Ivacaftor:

    • Evaluarea eficienței tratamentului:

    1. Efectuarea testului sudorii la 6-8 săptămâni de tratament sau

    2. Efectuarea probelor funcționale respiratorii la pacientul cu vârstă peste 6 ani și testul sudorii inițial sub 60 mmol/l

      • Luna a 3-a de la inițierea tratamentului ( anexa 2) plus:

    1. Spirometria la pacientul cu vârstă peste 6 ani și testul sudorii inițial sub 60 mmol/l

    2. Evaluarea complianței la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului si al medicației concomitente ce poate interfera cu acțiunea Ivacaftor.

      • Luna a 6-a și a 12-a din primul an de la inițierea tratamentului – reevaluare într-unul din Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză – anexa 2.

    Monitorizarea tratamentului cu Ivacaftor după primul an de la inițierea acestuia se va face anual conform fisei de monitorizare.

    Monitorizarea pacientului în tratament cu Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală si de complicațiile bolii de fond.

    Anexa 1 și anexa 2 vor fi transmise de Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză la CNAS în vederea luării în evidență a pacienților sau excluderii acestora din evidență, după caz.

    VII. PRESCRIPTORI:

    Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului si vor emite prima prescripție medicala pentru o perioada de maxim 30/31 zile de tratament. Este recomandat ca medicii prescriptori să facă parte din unul din Centrele Regionale de fibroză chistică unde se pot asigura condițiile necesare monitorizării adecvate pentru acești pacienți. După inițierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieșire de la medicul coordonator.

    Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament si 12 luni ulterior , cu reevaluare în vederea continuării).

    DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente:

    1. Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate);

    2. Referat de justificare, parafat și semnat de medicul specialist/primar pediatru / pneumolog / pneumolog pediatru.

    3. Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al

      bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol); A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea:

      □DA□NU

    4. Bilet de externare sau scrisoare medicală dintr-un Centru de Fibroză Chistică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză.

    5. Buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică cu minim o mutație specificată în indicațiile terapeutice ale preparatului, semnat și parafat de un medic specialist / primar genetician;

    6. Evaluarea inițială – clinică și paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol);

    7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice).

    Anexa 1

    Centrul de Fibroză chistică /mucoviscidoză

    ……………………………………………………………………….

    Fișa de evaluare inițială în vederea includerii în tratament cu Ivacaftor a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză

    Nume

    Prenume

    Data nașterii

    ZZ/LL/AAAA

    Data evaluării

    ZZ/LL/AAAA

    Adresa

    Asigurat la CAS

    Telefon, email

    Nume, prenume mama/ tata/

    tutore legal

    Diagnostic complet

    Diagnostic genetic- mutația

    Testul sudorii

    (valoare / tip de aparat)

    Antecedente personale fiziologice

    Antecedente personale patologice semnificative ( afectare pulmonară, digestivă, complicații)

    Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general – elemente patologice

    Date paraclinice

    obligatorii la inițierea tratamentului

    Testul sudorii ( cu maxim 6 luni anterior) valoare/tip

    aparat

    Test genetic

    TGO

    TGP

    Bilirubină

    Uree serică

    Creatinină serică

    Ecografie hepatică

    Spirometrie

    La pacientul peste 6 ani

    Data efectuării

    FVC

    FEV1

    Elastaza în materii fecale

    (pacient cu vârsta 2-6 ani)

    Examen oftalmologic

    SE RECOMANDĂ:

    Ivacaftor – forma farmaceutică…………… doza:……………………. Perioada………………….. Medic :

    Semnătura, parafă:

    Data completării Fișei de inițiere:

    Anexa 2

    Fișa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu Ivacaftor

    Centrul de Fibroză chistică/mucoviscidoză

    ……………………………………………………………………….

    Tip evaluare

    [ ] 6 luni; [ ]12 luni;

    Anul inițierii tratamentului cu Ivacaftor

    Nume

    Prenume

    Data nașterii

    ZZ/LL/AAAA

    Data evaluării

    ZZ/LL/AAAA

    Adresa

    Asigurat la CAS

    Telefon, email

    Nume, prenume

    mama/tata/tutore legal

    Diagnostic complet

    Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general -elemente patologice

    Date paraclinice

    Testul sudorii * (valoare/tip

    aparat)

    TGO

    TGP

    Bilirubină

    Uree serică

    Creatinină serică

    Ecografie hepatică#

    Spirometrie

    La pacientul peste 6 ani

    Data efectuării

    FVC

    FEV1

    Elastaza în materii fecale

    (pacient cu vârsta 2-6 ani) **

    Examen oftalmologic ***

    *la 6 luni de la inițiere și ulterior anual

    **la 6 luni de la inițiere până la 6 ani

    ***la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani

    # la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică – la 3 luni

    SE RECOMANDĂ:

    □ □ Continuarea tratamentului cu Ivacaftor – forma farmaceutică………………………….. doza: ………………. perioada……………….

    □ □ Întreruperea tratamentului cu Ivacaftor Medic centru de expertiză :

    Semnătură, parafă:

    Data completării Fișei de monitorizare:

    Anexa 3

    FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVACAFTOR

    Subsemnatul(a) , cu CI/BI

    …………………………..……………….. pacient /părinte/tutore legal al copilului

    ………………………………………………………………………………. cu CNP ……………………… diagnosticat cu fibroză chistică și cu minim o mutație (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R sau R117H – pacient adult care îndeplinește criteriile de includere) am fost informat de către ………………………………………… privind tratamentul medical al bolii cu Ivacaftor (Kaydeco).

    Kalydeco este un medicament care conține substanța activă Ivacaftor. Ivacaftor este disponibil sub formă comprimate filmate de 150 mg și plicuri de 25 mg, 50 mg sau 75 mg Ivacaftor.

    Ivacaftor se utilizează în tratamentul pacienților cu fibroză chistică cu vârste de peste 12 luni și adulți care au una din mutațiile descrise anterior și care modifică transportul normal al clorului și respectiv al sodiului la nivelul canalelor specifice (potențiator).

    Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Ivacaftor de către Agenția Europeană a Medicamentului pentru fibroza chistică / mucoviscidoză.

    • Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecții căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, amețeală, odinofagie, congestie nazală, dureri abdominale, diaree, creșterea transaminazelor, erupție cutanata, suprainfecții bacteriene.

    • Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare , congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greață, formațiuni la nivelul sânilor.

    • Reacții adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamație de glandă mamară (mastita), durere sau inflamație la nivelul mamelonului.

    • Tratamentul cu Ivacaftor (Kalydeco) nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 luni , dacă pacientul este alergic la Ivacaftor sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina.

    • Ivacaftor poate afecta modul de acțiune al altor medicamente.

    • Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Ivacaftor.

    • Spuneți medicului dacă primiți dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:

    Medicament

    Indicație

    Da

    Rifampicina

    Tratamentul tuberculozei

    Fenobarbital, Carbamazepina,

    Fenitoina

    inducerea somnului, prevenirea convulsiilor

    Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Fluconazol

    Voriconazol,

    Tratamentul infecțiilor fungice

    Claritromicină

    Eritromicină

    Tratamentul infecțiilor bacteriene

    Digoxină

    Tratamentul sau prevenția insuficienței cardiace

    Ciclosporină, Everolimus, Sirolimus,

    Tacrolimus

    Tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti tumorale

    Corticoizi doze mari

    Tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate,

    Parafină și derivați

    Profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac

    Aceste medicamente influențează eficiența Ivacaftor și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.

    Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Ivacaftor și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică (la 3 luni, 6 luni, la 12 luni și ulterior la 12 luni sau atunci când consideră necesar).

    Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Ivacaftor, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 6-8 săptămâni, apoi la 3, 6, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual în Centru de Fibroză chistică și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de fibroză chistică.

    În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi- au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de Fibroză chistică, aceștia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.

    În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficiență, medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu Ivacaftor.

    Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Ivacaftor.

    Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.

    După inițierea tratamentului in Centrul de Fibroza chistica, in termen de maxim 14 zile mă oblig sa mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).

    Pacient Semnătura:

    Părinte/ Tutore legal:

    Semnătura:

    Medic curant:

    Semnătură:

    Medic coordonator Centru : Semnătură:

    Data :

  10. După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 324 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 325 cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ cu următorul cuprins:

    ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 325 cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ

    1. INDICAȚII TERAPEUTICE

      Inhibitorul de esterază C1, umană (pdC1-INH) este un produs derivat din plasmă umană, indicat pentru tratamentul și prevenția pre-procedurală al episoadelor de angioedem la pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste) cu angioedem ereditar (AEE).

    2. DEFINIȚIE

      AEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor de deficiența de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 și 2), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În această formă a bolii, simptomele, identice cu cele din tipul 1 și 2, sunt cauzate de mutațiile genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului sau a kininogenului1. În unele cazuri etiologia rămâne necunoscută.

      Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical.

      Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.

      Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2-4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.

    3. DIAGNOSTIC

      Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin modificările specifice de laborator.

      Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane).

      Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie și/sau b) dureri abdominale colicative asociate cu grețuri, vărsături și/sau diaree și/sau c) edem de căi respiratorii superioare.

      Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH dozare proteică și/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip 1și 2. În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică.

    4. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT

      În programul de tratament cu pdC1-INH (tratament și prevenție pre-procedurală) pot fi incluși pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste), cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE. Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de acesta, care va fi reînnoită anual.

      În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament acesta va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE, inițial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi la 6 luni și apoi anual sau ori de căte ori este nevoie.

    5. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT

      Nu beneficiază de tratament cu pdC1-INH pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului.

      Deoarece există doar un număr limitat de cazuri cu administrarea pdC1-INH în perioada de sarcină, dar care nu au indicat reacții adverse asupra sarcinii sau asupra sănătății fătului/nou-născutului, administrarea acestuia la gravide și în perioada de alăptare trebuie să se facă numai dacă există o indicație clară în acest sens.

      În rarele cazuri în care răspunsul la pdC1-INH nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației.

    6. MOD DE ADMINISTRARE

      pdC1-INH se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, sub 2 denumiri comerciale , respectiv Cinryze (pdC1-INH 10mg/ml) si Berinert (pdC1-INH 500UI). Un flacon de pdC1-INH soluție reconstituită corespunde unei doze de 500 UI.

      După reconstituire medicamentul trebuie utilizat imediat.

      pdC1-INH se administrează prin injecție intravenoasă, cu un debit de 1ml/minut.

      Se recomandă notarea numărului lotului medicamentului utilizat în jurnalul pacientului.

      Fiind un derivat de plasmă umană, la pacienții cu administrări repetate/regulate, se va lua în considerare vaccinarea adecvată antihepatită A și B.

      Temperatura de păstrare a medicamentului este între 15 și 250C.

      pdC1-INH(10mg/ml, 500UI) poate fi administrat de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.

      Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu și/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că este oferit instructajul adecvat, și să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului.

    7. DOZE:

      1. Tratamentul atacurilor de angioedem ereditar:

        1. Adulți și adolescenți (12-17 ani):

          pdC1-INH 10mg/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare sau mai devreme în caz de edem de căi respiratorii superioare.

          pdC1-INH 500UI: 20 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac.

        2. Copii (2-11 ani):

          Greutate > 25 kg:

          • pdC1-INH 10mg/ml: 1000UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare

          • pdC1-INH 500UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasă

          • Greutate 10–25 kg:

          • pdC1-INH 10mg/ml: 500UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 500 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare

          • pdC1-INH 500UI: 20UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasă

      2. Tratamentul pre-procedural:

        Indicații: intervenții/proceduri medicale, chirurgicale și stomatologice

        1. Adulți:

          • pdC1-INH 10mg/ml:1000UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii

          • pdC1-INH 500 UI: 1000UI, administrat prin injecție intravenoasă cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii

        2. Adolescenți (12-17 ani):

          • pdC1-INH 10mg/ml: 1000UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii

          • pdC1-INH 500UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii

        3. Copii (2-11ani):

          Greutate > 25 kg:

          • pdC1-INH 10mg/ml: 1000UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau

          • pdC1-INH 500UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii

          • Greutate 10 – 25kg

          • pdC1-INH 10mg/ml: 500UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau

          • pdC1-INH 500UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii

      3. Tratamentul curativ de lungă durată (prevenția de rutina a atacurilor):

        Indicații: recomandarea se va stabili individualizat în funcție de severitatea bolii

        1. Adulți și adolescenți (12-17 ani):

          • pdC1-INH 10mg/ml: 1000UI, administrat prin injecție intravenoasă la interval de 3-4 zile, cu posibilitatea ajustării dozei în funcție de răspunsul individual.

        2. Copii (6-11 ani):

          • pdC1-INH 10mg/ml: 500UI, administrat prin injecție intravenoasă o dată la 3 sau 4 zile este doza inițială recomandată. Este posibil ca intervalul de dozare și doza să trebuiască să fie ajustate în funcție de răspunsul individual.

            În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va decide continuarea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi la 6 luni și ulterior anual sau ori de căte ori este nevoie.

            OBSERVAȚIE!

            Pe tot parcursul tratamentului de preventie de rutina a atacurilor precum și în cazul administrării tratamentului pre-procedural, pacientul trebuie să aibă la dispoziție medicație de urgență/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) și acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată.

            În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.

    8. PRESCRIERE ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

    – pdC1-INH (10mg/ml, 500UI) poate fi prescris de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă su medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.

    În caz de tratament pre-procedural, se va prescrie o doză de medicație, în funcție de vârsta pacientului. Pentru tratamentul curativ de lungă durată, inițial se va prescrie doza de pdC1-INH necesară pentru 1 lună de tratament, in functie de varsta pacientului, cu prelungirea acesteia în funcție de durata tratamentului (din 3 în 3 luni).

    Pentru tratamentul atacului (de urgență): pe prima rețetă se va prescrie doza necesară tratamentului a două atacuri, in functie de varsta pacientului. Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării medicației în jurnalul pacientului și numai după verificarea de către medicul prescriptor a notării de către pacient în jurnal, a datei și orei administrării, localizării atacului și numărul lotului medicației utilizate.

    O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE.

    În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va indica continuarea/intreruperea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi la 6 luni și apoi anual sau ori de cîte ori este nevoie.

  11. După protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 325 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 326 cod (J02AC05): DCI ISAVUCONAZOLUM cu următorul cuprins:

Isavuconazolul este un triazol de a doua generație cu activitate împotriva unui spectru larg de ciuperci importante din punct de vedere clinic. Precursorul său solubil în apă, sulfatul de isavuconazoniu, disponibil pentru administrare intravenoasa și orala, este aprobat în SUA și UE pentru tratamentul adulților cu aspergiloză invazivă și mucormicoză.

INDICAȚIA TERAPEUTICĂ

Pacienții adulti diagnosticați cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză in conditii particulare

CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT

Pacienti adulti cu aspergiloza invaziva sau mucormicoza dovedita micologic si care indeplinesc minim una din conditiile de mai jos:

  • pacienti cu aspergiloză invazivă sau – mucormicoză pentru care tratamentul cu amfotericina B si Voriconazol este contraindicat

  • pacienti cu aspergiloză invazivă sau – mucormicoză care nu pot tolera opțiunile terapeutice actuale din cauza toxicității crescute, sau datorita interactiunii cu alte medicmente pe care acesti pacienti la iau

  • pacienti cu aspergiloză invazivă sau – mucormicoză la care terapia cu Amfotericina B sau Voriconazol a dus la esec terapeutic bine documentat.

    Aspergiloza invaziva la:

  • pacienți imunocompromiși

  • pacienții cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice

  • pacienții cu hemopatie malignă

    CRITERII DE EXCLUDERE

    Pacienti la care datele clinice, si biologice, microbiologice, imagistice si histopatologice nu sustin forma invaziva de aspergiloza

    Pacienti cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii urmatori:

  • Manitol (E421)

  • Acid sulfuric

Pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital Administrare concomitentă cu ketoconazol.

Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (>200 mg la fiecare 12 ore).

Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină.

EVALUAREA PRETERAPEUTICĂ

Una dintre formele clinice de aspergiloza diagnosticate prin examinarile de mai jos la:

  • pacienți imunocompromiși

  • paciențiicu transplant alogenic de celule stem hematopoietice

  • pacienții cu hemopatie malignă

    Radiografia toracică ce evidențiază opacități pneumonice cu tendinţă la abcedare, infiltrate alveolare, din ce în ce mai difuze.

    CT torace ce descrie o cavitate ce conține în interior o masă cu “semnul lunei” sau semnul Monad si la examinarea CT in dinamica, deplasarea micetomului, care „cade” în interiorul cavității la schimbarea poziției pacientului din decubit dorsal in decubit anterior.

    Lavajul bronhoalveolar, puncția- biopsie cu ac fin sau toracoscopia cu biopsie sunt procedurile standard pentru diagnosticarea aspergilozei pulmonare invazive prin examinare microscopică directă și însămânțare de culturi ce vor fi pozitive pentru A. fumigatus.

    Examenul ORL ce decelează infecție a canalului auditiv cu secreții verzi, zone hiperemice cu eventuale sângerări si la examenul micologic se evidenteaza aspergilus.

    Examenul oftalmologic cu biopsia corpului vitros și culturi Gram și Giemsa pozitive. Este confirmat de apariția septurilor, hife dihotomizate la analiza lichidului vitreos.

    Test PCR pozitiv.

    Test imunoenzimatic de depistare a antigenului galactomannan pozitiv

    DOZA DE ADMINISTRARE

    Tratamentul se poate administra prin perfuzie intravenoasa (PEV) sau oral, dozele putand fi utilizate alternativ.

    Doza de încărcare recomandată este de un flacon după reconstituire şi diluare (echivalent la isavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore, în primele 48 de ore (în total 6 administrări), administrat prin PEV într-un interval de timp de minimum 1 oră sau administrare orala 200 mg la 8 ore, in primele 48 de ore.

    Doza de întreţinere recomandată este de 200 mg isavuconazol o dată pe zi, administrat fie sub forma de PEV fie oral, cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare. Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic.

    În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc

    Datorită biodisponibilităţii orale ridicate (98%) trecerea de la administrarea intravenoasă la cea orală, respectiv de la administrarea orala la cea intravenoasa este adecvată în cazul în care aceasta are indicaţii clinice.

    Mod de administrare la grupe speciale de pacienți

    • Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, experienţa clinică la pacienţii vârstnici este limitată.

    • Copii și adolescenți Siguranţa şi eficacitatea Isavuconazolla copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date.

    • Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală stadiu terminal.

    • Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (clasele ChildPugh A şi B). Isavuconazolnu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile.

      MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ȘI A TOXICITĂȚII:

      Diminuarea pana la disparitia leziunilor descrise mai sus

      Monitorizarea urmatoarelor tulburari:

    • Tulburări hematologice şi limfatice : Neutropenie; Trombocitopenie; Pancitopenie; Leucopenie; Anemie

    • Tulburări ale sistemului imunitar- Hipersensibilitate

    • Tulburări metabolice şi de nutriţie- Hipokaliemie; Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie; Malnutriţie

    • Tulburări psihice – Delir – Depresie; Insomnie

    • Tulburări ale sistemului nervos -Cefalee; Somnolenţă; Convulsii; Sincopă; Ameţeală ; Parestezii; Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie; Tulburări acustice şi vestibulare Vertij

    • Tulburări cardiovasculare – Fibrilaţie atrială; Tahicardie; Bradicardie; Palpitaţii Flutter atrial; QT scurtat pe electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară; Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare Tulburări vasculare Tromboflebită; Colaps circulator; Hipotensiune arterială

    • Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale – Dispnee; Insuficienţă respiratorie acută Bronhospasm; Tahipnee; Hemoptizie;

    • Tulburări gastro-intestinale – Diaree; Greaţă; Durere abdominală Dispepsie; Constipaţie; Distensie abdominală

    • Tulburări hepatobiliare -Valori ridicate ale testelor hepatice Hepatomegalie; Hepatită

    • Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valori crescute ale bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute ale gama-glutamiltransferazei

    • Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat – Erupţie cutanată tranzitorie; Prurit; Peteşii; Alopecie;

    • Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv – Durere lombară

    • Tulburări renale şi ale căilor urinare-Insuficienţă renală;

PRESCRIPTORI

Tratamentul se initiaza de catre medicii oncologi, hematologi, medicii specialisti din centrele acreditate pentru activitatea de transplant şi nominalizate prin ordin al ministrului sănătăţii, alti medici din specialitati clinice conform competentelor si poate fi continuat, pentru administrarea orala in ambulatoriu de medici din specialitatile clinice, conform competentelor sau de catre medicul de familie in baza scrisorii medicale, in dozele si pe durata indicate in aceasta.

Redacția Lex24
Drept la Sursa!
Articole Urmărește
Categorii: Monitorul Oficial Partea I
Abonati-va
Anunțați despre
0 Discuții
Cel mai vechi
Cel mai nou Cele mai votate
Feedback-uri inline
Vezi toate comentariile
0
Opinia dvs. este importantă, adăugați un comentariu.x

Raport

Conține informații înșelătoare sau false
Hărțuire sau comportament de intimidare
Conține materiale pentru adulți sau sensibile
Conține conținut abuziv sau disprețuitor
Conține spam, conținut fals sau potențial malware

Blocare membru?

Vă rugăm să confirmați că doriți să blocați acest membru.

Nu vei mai putea:

  • Vedeți postările membrilor blocați
  • Menționați acest membru în postări
  • Invitați acest membru în grupuri
  • Trimite mesaj acestui membru
  • Adăugați acest membru ca conexiune

Vă rugăm să rețineți: Această acțiune va elimina și acest membru din conexiunile dvs. și va trimite un raport administratorului site-ului. Vă rugăm să acordați câteva minute pentru finalizarea acestui proces.

Raport

Ai raportat deja acest lucru .